Medicin: Cellcykelns dirigenter

Hur kan en cell bli två? Hur går det till när den delar sig och ger upphov till två dotterceller?

Årets tre Nobelpristagare i fysiologi eller medicin har kartlagt den biokemiska styrningen av cellcykeln, dvs hur celler växer till, kopierar sin arvsmassa och delar sig. Och med sin forskning har de blottlagt en universell princip som naturen utvecklade redan för över en miljard år sedan. Den används av alla livsformer på jorden med undantag för mikroorganismer. Man finner den alltså i svampar, amöbor, växter och djur, också i människor.

– Utan den exakta styrningen och samordningen av cellcykeln skulle arvsmassan bete sig som i cancerceller, säger Anders Zetterberg, professor på Institutionen för onkologi-patologi vid Cancercentrum, Karolinska sjukhuset och ledamot av Karolinska institutets Nobelförsamling.

Öppnade för genombrottet

Sedan slutet av 1800-talet vet man att cellerna förökar sig genom delning. Men cellforskarna saknade metoder för att komma vidare. Det var först i början av 1970-talet som amerikanen Leland Hartwell insåg att man kan använda genetiska metoder för att avslöja cellens hemligheter också på det molekylära planet. Livet i en cell kan i sin mångfald och komplexitet jämföras med det i en storstad. Att dela en cell är därför som att göra två exakta städer av en, där varenda byggsten och gata och vartenda hus är kopior av varandra. Vad är det i cellen som sätter i gång, styr och övervakar detta gigantiska företag?

En vuxen människa består av 100 000 miljarder celler. Bara i ett finger finns det fler celler än det finns människor på jorden. Vissa celler delar sig ofta, som hudcellerna. Andra delar sig nästan aldrig, som nervcellerna.En jästsvamp består av en enda cell. Ingen kan beskylla vanlig bagerijäst för att vara särskilt lik en människa. Men ändå räknas den till gruppen högre organismer eftersom den har en cellkärna. Bakterier, som används flitigt och framgångsrikt av genetiker, saknar däremot cellkärna. De duger därför inte som studieobjekt när högre organismers celldelning ska utforskas.

En dotter ur en knopp

Leland Hartwell valde att forska på jästceller, just därför att de är steget närmast bakterien i sin enkla uppbyggnad. Ett djärvt val, eftersom nästan ingen forskade på jäst – då. I dag är jäst en av cellforskarnas favoritmodeller. Hartwells hypotes var att celldelningen skulle kunna förstås som en serie händelser, knutna till och avhängiga av varandra.

En jästcell gör inte mycket annat än växer och delar sig, och det är lätt att i mikroskop följa de olika stegen i bagerijästens cellcykel. Den nya dottercellen knoppar ut från den gamla (bild 1). En enda blick, och forskaren kan se på dotterknoppens storlek hur långt celldelningen har hunnit.

Alla som har bakat vet att jäst inte tål alltför hög värme (det gäller f ö alla celler). Blir degspadet för varmt slutar jästen att dela sig och degen att jäsa. Som en dålig bagare stoppade Hartwell jästcellernas delning genom att höja temperaturen. Sedan letade han efter de gener som stoppade delningen i cellcykelns olika stadier.

Metodiskt gick han igenom bagerijästens hela delningscykel. Till slut hade han funnit ett hundratal gener som påverkar cellcykeln, CDC-gener (cell division cycle genes). Bland dessa finns en som behövs i början av varje ny cellcykel, och den kallade han ”start”. Är den satt ur spel, uppstår aldrig någon dotterknopp. Cellcykeln är stoppad.

Med dessa framgångar hade han öppnat fältet också för andra forskare, samtidigt som han själv fortsatte att driva forskningen framåt. Hans nästa stora insats var att beskriva ett system som övervakar cellcykeln. Om övervakningssystemet upptäcker felaktigheter i arvsmassan, stoppas cellcykeln och reparationer sätts i gång. Först när allt är reparerat, drivs cellcykeln vidare.

”Start” får sin förklaring

Näste pristagare, Paul Nurse, forskade på en varmkorvsliknande form av jäst, S pombe. Den växer på längden och knipsas av på mitten när den delar sig. På denna jäst hittade Nurse år 1980 genen cdc2 och kunde visa att den är en av de två nyckelkomponenterna i kontrollen av cellcykeln. Han visade också att den motsvarar ”start” i bagerijäst. Det innebär alltså att ”samma” gen finns i de två jästsorterna. Och eftersom dessa har gått skilda vägar under evolutionen i mer än en miljard år, måste genen vara minst lika gammal.

Riktigt uppmärksammad blev nästa upptäckt av Paul Nurse i slutet av 1980-talet. Han fann att samma gen finns i människans arvsmassa och att funktionen är densamma. Han kom också fram till vilka proteiner som cdc2-genen kodar för. De kallas CDK och är den biologiska motor som driver cellcykeln.

Nästa upptäckt

Den tredje pristagaren, Tim Hunt, upptäckte sommaren 1982 den andra nyckelkomponenten i den biologiska motorn. Han studerade proteiner i ryggradslösa djur, som sjöborrar och musslor. Där fann han ett protein som ökar i mängd under cellcykelns första förlopp. Sedan försvinner det plötsligt i samband med celldelningen – proteinet bryts ner – för att åter dyka upp så snart cellen börjar förbereda sig för nästa cellcykel. Proteinet kallade han cyklin, eftersom det upprepat bildas och försvinner. Därmed hade han funnit det viktiga protein som kontrollerar cellcykeln.

– Nu vet vi att cyklinproteinerna binder till CDK och reglerar funktionen på två sätt: genom att både aktivera CDKs funktioner och att välja ut de proteiner i cellen som ska påverkas av CDK i de olika stadierna av cellcykeln, säger Anders Zetterberg.

Grundläggande upptäckt

Pristagarnas kartläggning av cellcykeln är grundläggande för cancerforskningen, eftersom orsaken till alla cancersjukdomar är att cellen tappar kontrollen över celldelningen. På grund av fel i cellcykeln kan skador uppstå i många olika gener och leda till att celldelningen skenar i väg.

Upptäckterna ökar möjligheterna att ställa bättre diagnos på cancersjuka. Likaså att finna nya principer för att angripa cancerceller. Läkemedelsindustrin börjar redan göra molekyler som riktar sig mot CDK, för att om möjligt gå in och stoppa celldelningen.

– Men årets prisbelönade upptäckt är grundläggande för hela biologin. Nu börjar forskarna förstå hur hela cellen kan göra en kopia av sig själv, säger Anders Zetterberg.

Han drar paralleller till upptäckten av DNA-molekylen för snart femtio år sedan. Då först förstod forskarna på molekylär nivå hur en gen kan göra en kopia av sig själv.

– Då anade vi inte vilka tillämpningar detta skulle få för den framtida genforskningen. På motsvarande sätt kan vi i dag inte överblicka följderna av kunskaperna om cellcykeln på den framtida forskningen eller hur den kommer att kunna tillämpas på djur- och växtsidan.