Föräldrarnas anlag turas om

Föräldrarnas anlag turas om i våra cellerAV ÅSA RASMUSON-LESTANDERNär fars genkopia är aktiv i en cell, ska mors vila och tvärtom. Denna livsnödvändiga mekanism kallas genomisk prägling. Att präglingen rubbas är en viktig anledning till att kloning så ofta misslyckas.Varför är det så stor skillnad mellan en mula och en mulåsna? Båda är ju resultatet av en korsning mellan häst och åsna. Men medan mulan är robust och ganska åsnelik, är mulåsnan mindre och svagare, trots att den utseendemässigt är mer lik en häst. Mulan kan sägas ha ärvt goda egenskaper från båda håll. Hästens styrka kombineras här med åsnans uthållighet, förnöjsamhet och långa liv. Därför är det mulan som människan mest har utnyttjat som hjälp i sitt arbete. Skillnaden mellan en mula och en mulåsna är att mulan har en häst till mor, medan mulåsnan har en åsna. Likt alla andra däggdjur har mulan och mulåsnan dubbla kopior av varje gen (utom X- och Y-bundna gener som hanar bara har en uppsättning av). En genkopia har ärvts via spermien från pappan, medan den andra kommer från mamman via äggets cellkärna. Enligt nuvarande teorier beror skillnaderna mellan mulan och mulåsnan på att de två gener som styr varje egenskap ibland inte är aktiva samtidigt i embryot. Fenomenet kallas genomisk prägling, och det är först under de senaste tio åren som forskarna har börjat få litet mer grepp om denna typ av genreglering. Genomisk prägling har påvisats hos människor och hos många andra däggdjur, och även hos växter.En aktiv gen ger upphov till budbärar-RNA, som i sin tur ger upphov till proteiner. I cellen utför sedan proteinerna olika sysslor eller bidrar till att bygga upp olika cellstrukturer. Hur mycket protein som bildas från en viss genkopia kan bero på om den har ärvts från mamma eller pappa. Mulåsnan och mulan har alltså samma genuppsättning i samtliga celler. Men eftersom olika gener är aktiva får cellerna, och därmed djuren, olika utseende. Gener beter sig olikaHittills har forskarna funnit ett fyrtiotal gener hos möss där aktiviteten skiljer sig åt mellan ägget och spermien. Omkring hälften av dessa gener är aktiva när de nedärvs via spermien, medan motsvarande gen är avstängd om den härrör från mamman. Och vice versa. Dessa gener inverkar starkt på utvecklingen av embryot, det är tydligt från försök med möss. Musembryon som på experimentell väg förändras så att de får båda kromosomuppsättningarna från endast en förälder dör tidigt under utvecklingen. Det spelar ingen roll om kromosomerna ärvs från mor eller från far. Om det befruktade ägget har dubbel uppsättning av mammans kromosomer utvecklas moderkakan inte normalt, medan enbart gener från pappan ger upphov till ett outvecklat embryo. Det finns alltså kvalitativa skillnader mellan generna beroende på varifrån de kommer. Hos mulan och mulåsnan verkar pappornas gener vara viktigare för huvudets och kroppens utseende än de gener som kommer via ägget, vare sig pappan är häst eller åsna. När det gäller exempelvis svansens form är i stället moderns gener mer betydelsefulla. Mulan har därför en hästsvans, medan mulåsnans liknar en åsnesvans med en tofs längst ut.Föräldrarnas anlag kämparHur kommer det då sig att ömsom den ena förälderns gener, ömsom den andras, är avstängda i embryot? Enligt en teori härstammar mekanismen från de allra tidigaste däggdjuren. Honor som inte var monogama parade sig med flera hanar. Det innebär att syskonen i samma kull kunde ha olika pappor. Under fosterutvecklingen låg det då i hanens intresse att just hans unge växte till sig i den gemensamma miljön som livmodern utgjorde. En sådan tillväxt sker på bekostnad av de andra ungarna och ger en överlevnadsfördel. Hanliga genkopior står därför ofta för tillväxt. För att honans anlag ska föras vidare till nästa generation bör i stället alla ungar överleva, eftersom de ju alla bär på hennes egen arvsmassa. Därför är det en fördel om ingen av dem växer så snabbt att den konkurrerar ut de andra vad gäller plats och näring. Honans genkopia verkar därför i motsatt riktning mot hanens och håller tillbaka tillväxten. Genom denna utveckling har sedan de båda föräldrarnas genkopior fortsatt att vara olika aktiva. Präglingen stänger av moderns tillväxtbefrämjande gener samtidigt som faderns tillväxthämmande gener tystas ner. Så uppstår en balans i avkommans celler. Det finns alltså evolutionära fördelar med en mekanism som stänger av gener. Samtidigt behövs en mekanism som står för tabula rasa, dvs helt enkelt nollställer och programmerar om de celler som ska bilda nästa generation. Denna omprogrammering sker normalt när könscellerna bildas hos varje individ. Celler som ska bilda ägg och spermier avsätts under fosterutvecklingen och hålls därefter avskilda från resten av kroppens celler. Olika kontrollmekanismer ser till att dessa cellers kromosomer är hela och felfria, innan kromosomerna på nytt präglas och delas upp i könscellerna. Hos män sker omprogrammeringen när funktionsdugliga spermier börjar produceras. Detta börjar under puberteten och fortsätter livet ut. Kvinnors prägling av könscellerna sker redan när hennes ägganlag bildas under fostertiden. Poängen med att varje individs könsceller nollställs innan de ompräglas är att det är just individens egen, unika prägling som ska föras vidare och inte mor- eller farföräldrarnas.Olika typer av cellminneDen genomiska präglingen ser till att generna från de två föräldrarna uttrycks olika starkt. Men djurcellen minns inte bara varifrån den härstammar, utan också var i kroppen den befinner sig och vilken funktion den har där. En hudcell bör ju helst minnas att den är en hudcell för att inte efter ett antal celldelningar börja bilda proteiner som är specifika för exempelvis leverceller. Det tidiga embryot är uppbyggt av stamceller. Med rätt styrning kan en embryonal stamcell utvecklas till vilken som helst av människokroppens runt två hundra olika celltyper. Ju längre fosterutvecklingen pågår, desto färre möjliga vägar kommer cellen att kunna välja mellan, eftersom allt fler gener stängs av. Avstängningen av gener tycks fortgå under hela embryo- och fosterstadiet. En del gener är aktiva i några få celler en kort tid under den tidiga utvecklingen. De stängs därför av permanent i alla andra celler där genprodukten inte behövs. Vissa gener är i stället aktiva först långt senare när en cell specialiseras, medan andra gener måste vara aktiva i alla celler under individens hela liv. Ytterligare andra gener ligger vilande men ständigt beredda att snabbt kunna slås på vid exempelvis en infektion. Enligt vissa uppskattningar är bara mellan 10 och 15 procent av människans alla 35 000 gener aktiva i en enskild kroppscell. Prägling påverkar kloningTill skillnad från embryonala stamceller är mogna djurceller svåra att få att bilda nya typer av celler. I dag tror man att en anledning kan vara att deras cellminnen är mycket stabila. Därför var det med stor förvåning som världen 1997 mottog nyheten om fåret Dolly: att en cell från en vuxen individ kunde fås att börja om från början igen. Här använde forskarna en juvercell som glömde bort sin uppgift och kunde omprogrammeras. På senare tid har allt fler lyckade exempel på kloningar rapporterats, där mogna cellers kärnmaterial har satts in i tömda äggceller. Men fortfarande misslyckas kloningsförsöken i mer än 95 procent av fallen. De djur som trots allt föds drabbas ofta av missbildningar eller växer sig onormalt stora. Den grupp i Skottland som lyckades klona fåret Dolly hade också gjort mängder av misslyckade försök innan Dolly såg dagens ljus. De testade många typer av celler från olika utvecklingsstadier: embryon, foster och vuxna får. Av de sammanlagt 718 ägg som fått ny cellkärna, började bara 202 dela sig. Och av 156 implanterade embryon föddes bara åtta levande lamm (varav ett dog precis efter födseln). Sju av dessa kom från celler som var tagna från tidiga utvecklingsstadier. Bara Dolly utvecklades ur en cell som kom från en vuxen individ. Av totalt 277 ägg som sammansmältes med en juvercell lyckades alltså bara ett enda fall! De möss som nämndes inledningsvis och som hade fått båda sina två kromosomuppsättningar antingen från mamma eller pappa dog alla. Troligen avled de pga avsaknad eller överskott av vissa genprodukter. Även Dolly har sitt ursprung i en honlig cell. Men i den mogna juvercellen måste den genomiska präglingen av de två kromosomuppsättningarna från mamma och pappa ha upprätthållits. Att Dolly överlevde berodde alltså på att den genomiska präglingen behölls, samtidigt som övriga cellminnen suddades ut. Att dessa cellminnen försvann gjorde det möjligt att omprogrammera cellen (se rutan på sidan 36). På väg mot nya botemedelKloningsforskning har försvarats med humanitära och ekonomiska argument. Med hjälp av klonade djur skulle exempelvis sjukhusens organbrist kunna avhjälpas. Nyligen rapporterade också amerikanska forskare att de lyckats klona ett speciellt slags minigris. En fördel med att använda minigrisar är att de har organ vars storlek passar människor. Dessutom var dessa kultingar genetiskt modifierade. Deras organ ska därför kunna ges till människor utan att vårt immunsystem sätter i gång en avstötningsreaktion. Det återstår dock att se om organ från specialdesignade djur verkligen kan användas för att hjälpa människor med diabetes eller andra sjukdomar. Läkare och forskare har på senare år också sett att bristfällig prägling kan vara en orsak till sjukdom. Exempelvis är ofta gener som vanligen skyddar mot cancer avstängda i tumörceller. Normalt finns flera säkerhetsmekanismer som gör att en skadad cell begår självmord innan tumörbildning hinner uppstå. Men har gener felaktigt blivit avstängda löper cellen risk att utvecklas till en cancercell. Många forskare söker därför efter ämnen som kan rätta till ett felaktigt genminne. Om det går att få i gång gener som av misstag slagits av, kan det kanske i framtiden vara ett sätt att bota cancer.ÅSA RASMUSON-LESTANDER ÄR DOCENT VID INSTITUTIONEN FÖR MOLEKYLÄRBIOLOGI, UMEÅ UNIVERSITET.HENNES FORSKNING STÖDS AV EU.