En helt personlig dos

Inte ens hälften av patienterna får önskad effekt när de äter vissa mediciner. Några får i sig för mycket av den verksamma substansen och reagerar med biverkningar när de tar mediciner i standarddos. Hos andra ger medicinen ingen effekt alls, eftersom de egentligen behöver högre doser, ytterligare andra saknar helt förmåga att reagera på läkemedlet.

Det finns flera orsaker till att ett läkemedel fungerar olika bra hos olika personer. Kön, kroppsvikt, njurfunktion, kost och det faktum att mediciner inte alltid äts enligt läkarens ordination spelar roll. Men en del av förklaringen till skillnaderna är individuella olikheter i arvsmassan.

Läkare och forskare har länge hävdat att det borde gå att ge varje person behandling som är anpassad till hans eller hennes genetiska förutsättningar. Med hjälp av den nya kunskapen om hur människans hela arvsmassa ser ut går det i dag att ta hänsyn till genetiska olikheter mellan människor.

– Men man måste komma ihåg att det är maximalt 10-15 procent som beror på genetiken. Resten handlar exempelvis om hur patientens njurfunktion ser ut, hennes kosthåll eller om hon äter andra mediciner, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Karolinska institutet i Solna.

Snabb eller långsam nedbrytning

Det var på 1960-talet som forskare för första gången såg att patienter kunde reagera olika på samma medicin. Man hade nyligen lärt sig att mäta koncentrationen av läkemedel och dess nedbrytningsprodukter i blodet. En svensk pionjär var farmakologen Folke Sjökvist vid Karolinska institutet som då såg att halterna kunde variera kraftigt mellan olika patienter som fick en viss antidepressiv medicin. Skillnaderna visade sig bero på att människor skiljer sig åt när det gäller förmågan att bryta ner läkemedel.

Huvuddelen av all läkemedelsomsättning sker i levern. Här finns en grupp speciella enzymer som bryter ner olika ämnen. Sammanlagt finns ett femtiotal s k cytokrom-450-enzym, som förkortas CYP. De flesta spjälkar fetter, hormoner och andra kroppsegna ämnen, men åtta av enzymerna är viktiga för läkemedelsnedbrytning. Hur en viss person reagerar på ett läkemedel kan bero på hur den individuella uppsättningen av cytokromer ser ut.

Viktigast är CYP3A4 som spjälkar hälften av alla kända läkemedel. Näst viktigast är enzymet CYP2D6. Det bryter ner många mediciner som är aktiva i nervceller, som mediciner mot depression, schizofreni eller psykoser. Det var denna cytokrom som forskarna först fann kan variera mellan olika människor beroende på genetiska faktorer.

Vanligen bär en person på två genkopior för detta enzym, där en ärvts från vardera föräldern. Men ca 7 procent av alla svenskar har inte någon fungerande kopia alls och saknar därför CYP2D6. De kan inte bryta ner läkemedlet och kommer att få mycket höga koncentrationer av läkemedlet i blodet. Detta kan ge mer biverkningar än väntat.

Omkring 1-2 procent av svenskarna har i stället fler genkopior än normalt, från tre upp till hela 13 stycken. Då bildas mycket mer enzym än vanligt och läkemedlet bryts ner snabbare. Resultatet blir att dessa personer måste äta mycket högre doser för att få någon effekt alls.

– Att ungefär 10 procent av befolkningen reagerar avvikande på läkemedel är viktigt för sjukvården, säger Ylva Böttiger, specialistläkare inom klinisk farmakologi vid Huddinge universitetssjukhus utanför Stockholm.

Hit ringer läkare från hela landet när deras patienter inte reagerar som väntat på medicinering. Ofta handlar det om patienter som är deprimerade eller psykotiska och som därför är beroende av sina mediciner.

– Tillsammans med läkaren försöker vi reda ut om det finns något som tyder på att något enzym fungerar på ett ovanligt vis. Det kan vara fallet om det är en viss grupp mediciner med samma verksamma beståndsdelar som inte fungerar, säger Ylva Böttiger.

Genotypning och fenotypning

Det går att ta reda på hur patientens arvsmassa ser ut, och detta förfarande kallas genotypning. De kliniska farmakologerna analyserar ett blodprov från patienten. Ur de vita blodkropparnas cellkärnor går det att ta fram arvsmassan. Med s k PCR-teknik kan man sedan kopiera upp stora mängder av ett arvsanlag och analysera vissa delar. Då går det att se om ett visst enzym fattas helt eller kanske är skadat och därför fungerar sämre än vanligt.

Det går att behandla både dem som är snabba nedbrytare och dem som bryter ner medicin långsamt. Men då måste doserna justeras mycket kraftigt. Det kan handla om att trefaldiga dosen medicin, eller att ge en tiondel av normal dos.

– Sådana avvikelser ligger utanför de vanliga doseringsramarna, och läkaren behöver då ha kunskap om att det är just genetiska varianter hos patienten som ligger bakom, säger Ylva Böttiger.

Det går också att undersöka en patients nedbrytningsmönster med s k fenotypning. I stället för att undersöka generna, tittar läkaren på hur själva nedbrytningsresultatet ser ut. Då får patienten en testdos av mediciner som normalt bryts ner på ett visst sätt. Exempelvis ges blodtrycksmedlet debrisokin för att undersöka om det finns skador i enzymet CYP2D6, medan epilepsimedicinen mefenytoin ges för att se hur enzymet CYP2C19 beter sig.

Patienten får tabletterna på kvällen och sedan samlas urin under åtta timmar. I urinen mäts sedan mängden av ursprungssubstansen och dess nedbrytningsprodukter. På så vis går det att räkna ut hur effektivt de olika enzymerna har fungerat och om patienten är en långsam, snabb eller mycket snabb nerbrytare. Fenotypning har den fördelen att det är enkelt, inte kräver blodprov och är relativt billigt, eftersom analysmetoden är standardiserad.

Vid Huddinge universitetssjukhus har denna verksamhet bedrivits i tio år och under 2001 genotypades 150 patienter.

Att mediciner fungerar dåligt kan bero på att de bryts ner för långsamt. Ibland är det nämligen inte själva läkemedlet som är verksamt, utan den nedbrytningsprodukt som bildas i kroppen. Ett sådant exempel är smärtstillande medel som innehåller ämnet kodein. I levern omvandlar enzymet CYP2D6 kodein till morfin, som har bra smärtlindrande effekt. Om en person bara har litet CYP2D6 bildas litet morfin och smärtlindringen fungerar sämre. Och den som helt saknar enzymet får ännu sämre effekt.

Dessutom kan olika slags mediciner störa varandra. Exempelvis gör medicinerna Fontex och Prozac som används mot depression att enzymet CYP2D6 hämmas. Därför bör dessa mediciner inte kombineras med andra mediciner som ska tas om hand av detta enzym. I läkemedelshandboken FASS finns en sammanställning av hur olika läkemedel påverkar varandra och vilka kombinationer som bör undvikas.

Utvecklades av giftiga växter

Varför kan då människor över huvud taget bryta ner läkemedel? Den förklaringen får sökas långt tillbaka i tiden. För omkring 1,5 miljarder år sedan hade allas vår gemensamma, encelliga urmoder bara en form av det ursprungliga nedbrytningsenzymet CYP. Att det hos människor i dag finns drygt 55 varianter beror på att våra föregångare tog sig upp på land.

Där träffade de på gifter som växter och svampar använder som försvar mot att bli uppätna. De som kunde äta och tillgodogöra sig även de litet giftigare växtdelarna hade en fördel gentemot andra. De överlevde längre och fick fler avkommor, som i sin tur också bar på anlag för att kunna ta hand om vissa giftiga ämnen.

Det finns två olika sätt för kroppen att anpassa sig till ett ökat intag av gifter och se till att bryta ner dem mer effektivt. Antingen kan vilande gener sättas i gång, så att det bildas mer av de enzym som behövs. Eller så kan gener dupliceras. Det sker av en slump, men sådana förändringar behålls i kommande generationer om det ständigt behövs mycket av de proteiner som genen ger upphov till. Men om kroppen inte hela tiden utsätts för exempelvis gifter, kommer de nedbrytningsenzym som ska ta hand om dem att falla bort.

Här finns skillnader mellan olika etniska grupper. Exempelvis har etiopier visat sig ha ovanligt bra förmåga att bryta ner vissa läkemedel. Det beror på att de via den traditionella maten har fått i sig höga doser växtgifter. Under de senaste 4 000 åren har påverkan varit så stark att det varit genetiskt lönsamt att i flera omgångar fördubbla antalet genkopior och behålla denna ökning. Därför har ungefär 30 procent av den etiopiska befolkningen flera kopior av CYP2D6-genen.

Framtidens medicin

Redan i dag kan läkaren genom att veta kön, ålder och vilka andra mediciner som tas försöka anpassa både medicin och dos till varje patient. Men med mer kunskap om en människas genetiska särdrag kan kanske anpassningen finslipas ytterligare. Och med kännedom om de stora olikheter som finns kan det bli aktuellt med flera mediciner mot samma sjukdom. På så vis kan behandlingen bli bättre.

– Läkemedelsföretagen kan inte sopa detta under mattan, utan det krävs att man tar hänsyn till att människor är olika, säger Magnus Ingelman-Sundberg.

Men att ta fram nya läkemedel är kostsamt. Risken är därför att små grupper som har en udda genetisk profil får klara sig utan individanpassad behandling.

Nu pågår utveckling av s k gen-chips som kan användas för att snabbt och smidigt ta reda på vilka nedbrytningsenzymer en viss person har. Ur blod från patienten utvinns arvsmassa som sedan kan reagera med de DNA-strängar som sitter fast på en frimärksstor glasplatta. Genom att sedan belysa chipset med ljus av olika våglängder går det att utläsa resultatet.

Är då information om den här typen av genetiska särdrag integritetskänslig för individen? Magnus Ingelman-Sundberg tror inte att risken är stor att informationen kan missbrukas. En anledning är att man kan konstruera chips som bara ger svar på frågan om ett visst enzym finns eller inte. Informationen är också tydligt kopplad just till individens förmåga att bryta ner eller reagera på ett visst läkemedel.

– Information om huruvida man har ett visst leverenzym eller inte är ganska harmlös. Sådana individuella skillnader verkar inte samvariera med fysiska eller psykiska sjukdomar, utan det handlar om personer som är normala utom just i det här avseendet, säger Magnus Ingelman-Sundberg.