Skadade stamceller ger cancer hos unga

Det tidiga fostret utvecklas från så kallade embryonala stamceller. Dessa ger upphov till alla de olika slags celler som bygger upp vår kropp.

I den färdiga kroppen finns en annan typ av stamceller, vävnadsstamceller. De har till uppgift att förnya och reparera vävnader och organ. Nya forskningsrön visar att de också kan utvecklas till andra slags celler än de som normalt bygger upp den vävnad som de finns i. Exempelvis kan celler från benmärg under vissa omständigheter utvecklas till nervceller eller hjärtmuskelceller.

Vävnadsstamcellerna befinner sig mestadels i vila, men när de aktiveras börjar de snabbt att dela sig. När ett lämpligt antal celler har bildats, slutar de att dela sig och mognar för att kunna fylla de speciella funktioner som de utvecklats för. Både celldelning och mognad styrs av gener som reglerar varandra i komplexa kontrollnätverk. Det är när något går fel i de här kontrollsystemen som cancer kan uppstå.

Kontrollgenerna kan delas in i tre grupper. I den första finns gener som motverkar celldelning, så kallade suppressorgener. De proteiner som dessa kodar för måste vara inaktiva för att celldelning ska ske. Om dessa gener förloras eller stängs av, mister cellen delvis kontrollen över celldelningen och kan dela sig oftare än normalt. En viktig suppressorgen kallas p53, och den är skadad i hälften av alla tumörer (se artikeln Nya vapen mot cancer).

Den andra gruppen kontrollgener kodar för proteiner som i stället främjar celldelning, och de kallas proto-onkogener. Om proto-onkogener förändras på så vis att de blir varaktigt aktiverade, kallas de onkogener och kan då öka cellens delningstakt. Man känner till många olika onkogener som är viktiga för att omvandla en normal cell till cancercell.

Den tredje gruppen innehåller så kallade DNA-reparationsgener. Skador på dem ökar inte cellens delningstakt men leder till att genskador anhopas. Detta kan i förlängningen drabba kontrollgener.

Ansamlade fel skapar cancercell

Celler som förlorat sin bromsmekanism och samtidigt aktiverat en onkogen växer snabbare än kringliggande, normala celler. Vissa får ytterligare förändringar i arvsmassan som underlättar deras tillväxt – även om det är dåligt med syre, näring eller utrymme. Ännu lättare förökar sig de celler som dessutom kan vandra ut och växa i omkringliggande vävnader eller skicka i väg dotterceller till andra organ. Sammantaget leder detta till att cancerceller kan konkurrera ut kroppens normala celler i det område där de befinner sig.

Eftersom celldelningen, och även cellens överlevnad, är reglerad på flera nivåer, räcker det inte med att en enstaka gen förändras för att en normal cell ska omvandlas till cancercell. Man brukar räkna med att det krävs omkring ett halvdussin skador i olika kontrollgener för att en vuxen människa ska få cancer. Genskador uppkommer i regel slumpmässigt, och därför bryter de flesta cancerformer ut hos äldre personer där tillräckligt många skador har hunnit ansamlats i en och samma cell.

En typ av genskador som man vet kan ge upphov till cancer är brott på DNA-strängen. Sådana skador kan orsakas av strålning och vissa gifter, men även av cellens egna aktiviteter.

Genväg till tumörbildning

Normala celler kan laga DNA-brott. Det är när cellens reparationssystem av misstag tillverkar gener med material från två olika kromosomer som så kallade fusionsgener kan uppstå. Nyligen har forskare också upptäckt att olika regioner av arvsmassan repareras olika effektivt. Det är kanske därför vissa gener är vanligare än andra i genfusioner.

När en genfusion innehåller en kontrollgen kallas den fusionsonkogen. De flesta av dessa ger upphov till så kallade fusionsonkoproteiner som påverkar flera olika kontrollsystem i cellen. Det gör att cellerna kan ta en ”genväg” förbi den tidskrävande flerstegsprocess i vilken cancerceller vanligen utvecklas.

Ett exempel är att fyra år efter kärnkraftsolyckan i Tjernobyl ökade antalet fall av sköldkörtelcancer dramatiskt hos barn i Ukraina och Vitryssland. Hos så gott som alla hittades tumörer med fusionsonkogener där en viss gen var en av de två parterna. Genen kodar normalt för ett protein som sitter på cellytan och tar emot yttre signaler. I fusionerna blir genen en onkogen och börjar oreglerat skicka signaler, något som leder till cancerutveckling.

Fusionsonkogener är också mycket vanliga vid barnleukemi. Här tror man att de flesta av de kromosombrott och nya kombinationer som ger upphov till fusionsonkogener sker redan före födseln. När fusionsonkogenen väl bildats, krävs sannolikt ytterligare någon eller några genskador för att leukemin ska bryta ut.

I de flesta barnleukemier ger fusionsonkogener upphov till felaktiga så kallade transkriptionsfaktorer. Det är en grupp proteiner som binder till DNA-strängen och styr vilka gener som ska avläsas. Fel i dessa medför att de gener som har med celldelning att göra regleras fel.

Fusionsonkogener finns även i majoriteten av de tumörer i kroppens mjukdelar, så kallade sarkom, som hittas hos barn och unga vuxna. Precis som i barnleukemier ger flertalet upphov till förändrade transkriptionsfaktorer.

En fusionsonkogen, en tumörtyp

Genom att jämföra data från ett stort antal tumörer har man funnit att varje enskild fusionsonkogen bara hittas i en enda tumörtyp eller i ett fåtal nära besläktade typer. Flera olika fusionsonkogener kan visserligen ge upphov till samma tumörform, men då är dessa gener mycket lika varandra och påverkar samma kontrollsystem. Detta har lett till att man i dag kan diagnostisera ett flertal cancerformer genom att leta efter fusionsonkogenerna i tumörcellernas arvsmassa. Detta är av stor betydelse för behandlingen, eftersom rätt diagnos är avgörande för ett gott resultat. I några former av leukemi har man till och med lyckats få fram mediciner som specifikt blockerar effekten av fusionsonkoproteinet i fråga och på så sätt kunnat behandla sjukdomarna.

Hur kommer det sig då att en viss fusionsonkogen bara återfinns i en viss typ av tumör? En teori är att celltypen som tumören härstammar från har egenskaper som ökar risken för att en viss fusionsonkogen ska uppkomma. Detta gäller exempelvis tumörer i celler i lymfkörtlarna. Som en del i immunförsvarets arbete klipps och lagas här DNA, något som kan ge upphov till fusionsgener när det går fel.

En annan teori är att det onormala fusionsonkoprotein som fusionsonkogenen kodar för, bara ger upphov till tumörer i vissa celltyper. Stöd för denna tanke hittas i försök med genetiskt modifierade möss som har fått en viss fusionsonkogen. Trots att denna fusionsonkogen är aktiv i många celltyper och vävnader, får mössen bara tumörer i samma vävnad som människor, nämligen i fettvävnad.

Styr cellens utveckling?

En tredje teori är att det är fusionsonkogenerna själva som styr en normal cells utveckling till tumörcell av viss typ. Då spelar det ingen roll vilken celltyp som genen uppstod i från början. Som stöd för denna teori har vår forskargrupp funnit att en speciell fusionsonkogen kan styra omogna sarkomceller så att de växer som just liposarkom, den fettcellstumör där denna fusionsonkogen alltid hittas.

Förmodligen är det kombinationer av ovanstående tre teorier som bäst förklarar varför en viss fusionsonkogen bara hittas i en speciell sorts tumör.

Man har ännu inte funnit fusionsonkogener i de vanligaste cancerformerna, som prostatacancer eller bröstcancer. Men med förfinande metoder kommer man troligen att göra det. I framtiden kan det förhoppningsvis bli möjligt att bota många fler cancerformer genom att inrikta behandlingen specifikt mot de proteiner som de förändrade generna ger upphov till.