Den vita hästens gåta löst

Föregångaren till den i dag absolut vanligaste sorten av vita hästar föddes för flera tusen år sedan. Människor måste ha förundrats över den nya färgen. Fascinationen startade en avel på vita hästar som har pågått i hundratals generationer. Numera är ungefär var tionde häst i världen en så kallad avblekbar skimmel. De bär på exakt samma mutation som sin föregångare, en mutation som nu är känd i detalj.

En avblekbar skimmel är normalt färgad när den föds, till exempel svart, brun eller fuxfärgad. Bara några få vita hårstrån runt ögonen eller på mulen avslöjar vad som kommer att hända de närmaste åren. Ju äldre hästen blir, desto fler blir håren som saknar pigment. Vid sex till åtta års ålder är nästan alla skimlar vita. Huden, däremot, förblir svart under hela livet. Processen liknar utvecklingen av gråhårighet hos människor, men hos hästarna går förloppet mycket snabbare.

Tumörer blir stora som äpplen

De avblekbara skimlarnas vita hår är kopplat till ökad risk att utveckla hudcancer, melanom. Dessa melanom är vanligast hos gamla skimlar. Uppskattningsvis tre fjärdedelar av alla skimlar äldre än 15 år har melanom. Cancerformen är mycket ovanlig hos hästar med andra färger. Om man lyfter på svansen på en äldre skimmel hittar man ofta runda tumörer. De kan också finnas runt ögonen och munnen.

Hudförändringarna beror på att celler som tillverkar pigment (melanin) förökar sig okontrollerat. Tumörerna kan bli stora som äpplen. Om man öppnar en svulst visar sig den kolsvarta insidan, och färgpigment droppar ut som mörkt bläck. För de flesta skimlar är tumörerna bara en irriterande olägenhet. Men i vissa fall blir de elakartade och sprider sig i kroppen.

Den här typen av hudcancer orsakas inte av solens ultravioletta strålning. Tvärtom tål skimlar sol mycket bra, eftersom det vita håret reflekterar solens strålar och deras hud är kolsvart.

Sambandet mellan skimmelfärgen och utvecklingen av melanom beskrevs redan 1903 i en holländsk avhandling. Ända sedan dess har det varit en gåta hur samma dominanta mutation kan leda till både vitt hår och svarta tumörer.

För att lösa gåtan studerade vi och våra medarbetare stora hingstfamiljer där vi kunde följa skimmelmutationens nedärvning från hingst till föl. Vi kunde snabbt ringa in en region på hästens kromosom 25 där mutationen måste finnas.

Ridskolan bidrog

I nästa steg analyserade vi dna från över 900 skimlar och färgade hästar från många olika raser. De flesta skimlarna var lipizzanerhästar, den typ som finns på den världsberömda Spanska ridskolan i Wien.

Hos alla skimlar, men inte hos någon färgad häst, fanns en mutation i en gen som styr tillverkningen av ett protein som kallas syntaxin 17. Mutationen innebär att alla skimlar har en extra kopia av ett dna-segment. Den extra kopian finns i ett så kallat intron, en del av en gen som saknar betydelse för hur det färdiga proteinet ska se ut. I stället innehåller introner ofta information som hjälper cellen att reglera när och hur mycket av det specifika proteinet som ska tillverkas.

Skimmelmutationen rubbar denna reglering så att cellerna producerar extra mycket av syntaxin 17 och av ytterligare ett protein från en annan gen. Båda proteinerna styr i sin tur hur många pigmentceller som bildas. Liknande regulatoriska mutationer är sannolikt en viktig del av förklaringen till de biologiska skillnaderna inom och mellan olika arter.

När vi väl hade hittat skimmelmutationen kunde vi för första gången studera skillnaden mellan hästar som ärvt anlaget från antingen en förälder eller båda. Över 700 vita Lipizzanerhästar i vår studie ingår i ett register med uppgifter om grad av vithet och tumörförekomst. Tack vare registret kunde vi visa att hästar med dubbel uppsättning av anlaget blev vita betydligt snabbare och fick fler tumörer än hästar med enbart en uppsättning.

Gen tecknar häst i svartvit

Det kan verka motsägelsefullt att en mutation som gör håret vitt samtidigt ger upphov till kolsvarta tumörer. Men det finns en logik i resonemanget. Vår slutsats är att mutationen stimulerar tillväxten av de celler som tillverkar pigment, både i hårsäckarna och i huden. Men slutresultatet blir olika beroende på var pigmentcellerna befinner sig.

När mutationen stimulerar tillväxten av pigmentceller i hårsäckarna utarmas förmodligen det förråd av stamceller som pigmentcellerna bildas ur. Med tiden tar stamcellerna slut. Då kan inga fler pigmentceller bildas. Resultatet blir att håret växer ut vitt.

Vi tror att mutationen ökar tillväxten av pigmentceller även i huden. Men huden har inte som håret ett begränsat förråd av pigmentceller. Följden blir att pigmentcellerna i huden ständigt blir fler och fler, vilket till slut orsakar de svarta tumörerna.

Nu när vi vet exakt var mutationen sitter i arvsmassan är det möjligt att testa om vita avelshästar bär på ett eller två skimmelanlag. Detta kan användas för att ta reda på sannolikheten för att deras avkomma kommer att bli vit eller inte. Genom att studera hur mutationen styr tillväxten av pigmentceller kanske man också kan hitta ett sätt att behandla tumörer hos skimlar.

Det är fullt möjligt att den mekanism som vi har upptäckt hos hästar också kan säga något om åtminstone vissa fall av tidig gråhårighet hos människor. Det finns inga kända samband mellan grått hår och tumörer i huden hos människor. Däremot kan de gener och mekanismer som vi har kartlagt hos hästar vara av betydelse för uppkomsten av vissa former av cancer hos människor.