Vaccin mot hjärtinfarkt

Åderförkalkning är huvudorsaken till död i västvärlden och i ökande grad i utvecklingsländerna. Det beror på att åderförkalkning ligger bakom hjärt-kärlsjukdom i form av stroke och hjärtinfarkt, men även hjärtsvikt och så kallad fönstertittarsjuka. Hos både män och kvinnor är detta den dominerande dödsorsaken, och drygt 45 procent av svenskarna dör av dessa sjukdomar. Det finns i dag olika teorier om vad som ligger bakom åderförkalkning, varav de mest troliga är kolesterol och, enligt min bedömning, framför allt inflammationer i kärlen. Vilda djur får sällan åderförkalkning, medan djur i fångenskap – exempelvis apor, grisar, elefanter och fåglar – ofta får det. Detta talar för att minskad rörlighet och mindre hälsosam kost är centrala för sjukdomen, kanske även stress. ###Härsket fett i kärlen Är då åderförkalkning över huvud taget en sjukdom, eller är det något som är normalt för människan som art betraktad? I västvärlden har nästan alla någon form av inflammation i kärlen, men det finns forskningsresultat som talar för att det inte är något naturligt. Staffan Lindeberg, docent i Lund, har studerat befolkningen på ön Kitava, Nya Guinea. Ännu på 1990-talet levde de så gott som opåverkade av västerländsk livsstil, odlade sina rotfrukter men levde annars på fisk och skaldjur. På Kitava var inte hjärt-kärlsjukdom ett känt fenomen. Befolkningen hade inte träffat någon som haft typiska symtom i form av bröstsmärtor eller förlamning efter stroke. Plötslig oförklarlig död, som man ser vid hjärtinfarkt, var inte heller känt. Paradoxalt nog röker många i denna befolkning, men förmodligen tål man rökning bättre om man inte har några andra riskfaktorer och dessutom rör sig mycket mer än den genomsnittliga västerlänningen. Det är inte själva åderförkalkningen som är det stora hotet, utan att de så kallade aterosklerotiska placken brister. Då läcker innehållet ut, och små fragment kan sätta sig som pluggar i fina kärl och ge upphov till infarkter och stroke. En central fråga är därför vilka faktorer som orsakar inte bara själva åderförkalkningsprocessen, utan just att placken går sönder. Ofta är det de stora komplicerade placken som brister, men även små inflammerade plack kan spela en viktig roll. I åderförkalkningens förstadier bildas fettstrimmor i artärernas innersta lager, och det är här åderförkalkningen börjar. Ett flertal forskare har lagt fram tanken att kärlets yttersta lager kan fungera som ett slags transitområde, genom vilket vita blodkroppar vandrar in från blodbanan. Det mesta talar för att vissa fettstrimmor utvecklas till plack, där det finns både inflammatoriska celler och invandrade glatta muskelceller. I längre gångna plack ser man även blodplättar, rester av mind­re blödningar och sannolikt smärre blodproppar. Dessutom finns en kärna av döda celler och stora mängder fett, främst oxiderat kolesterol, i form av det så kallade onda kolesterolet, low density lipoprotein, LDL. Det kan ju tyckas lite olustigt att de flesta av oss har rätt avsevärda mängder härsket fett i kärlen som förmodligen inte borde vara där. ###Misstänkta bakterier Redan tidigt tänkte man sig att infektioner kunde ha betydelse för utvecklingen av åderförkalkning. Flera olika slags mikroorganismer har också påvisats i placken. Chlamydia pneumoniae är förmodligen den som uppmärksammats mest, men även bakterier från munhålan har hittats där (se Tandlossning en dold folksjukdom, F&F 3/07). Till detta kommer virus som cytomegalovirus. Allmänt kan man säga att det är oklart vilken roll infektioner spelar. Behandlingsförsök med antibiotika vid hjärt-kärlsjukdom har inte fallit väl ut. Ett problem med virus som tänkbar orsak är att de är så vanligt förekommande i befolkningen att det blir svårt att slå fast samband som även är orsakssamband. Det är fullt möjligt att mikroorganismerna visserligen finns i placken men att de inte har så mycket med själva sjukdomen att göra. De kan ju finnas med som oskyldiga medaktörer, som helt enkelt gillar fettet i kärlen. Det är dock tänkbart att infektioner är viktiga, och forskningen är därför intensiv. I försök med djur har infektioner visat sig kunna spela en roll, men resultaten är motsägelsefulla. ###Vilseleder immunförsvaret En annan intressant möjlighet är att infektioner visserligen är viktiga men bara indirekt. Kanske är det i stället autoimmuna reaktioner, där kroppens immunsystem uppfattar den egna vävnaden som främmande och reagerar på den, vilket ger inflammation och sjukdom som följd. Ett exempel på det är mikroorganismers stressproteiner. Om dessa proteiner liknar mänskliga stressproteiner, kan det leda till att de immunreaktioner som är menade att angripa infektionen i stället aktiveras av kroppens egna proteiner. Att kroppen reagerar på ”fel” ämne kallas korsreaktion. Den dominerande hypotesen i vår tid har varit att åderförkalkning orsakas av LDL. Främst hos män är denna form av kolesterol kopplad till hjärt-kärlsjukdom. Behandling med kolesterolsänkande läkemedel minskar också risken för hjärtinfarkt, men märkligt nog inte risken för stroke i lika hög grad. När LDL oxideras (eller förändras av vissa enzymer) får det en rad inflammatoriska egenskaper. Exempelvis har mina medarbetare och jag kunnat visa att det kan aktivera vissa immunceller som är centrala vid åderförkalkning. Det kan även öka vidhäftningsförmågan mellan inflammatoriska celler och de celler som klär kärlens insida. Dessutom är oxiderat LDL i högre koncentrationer giftigt och kan skada celler i kärlväggarna. Något som dock talar emot oxidationshypotesen är att det inte har gått att med antioxidanter minska risken för åderförkalkning och hjärtkärlsjukdom. Personligen anser jag att kolesterolets goda egenskaper diskuteras för litet. ###En inflammatorisk sjukdom Min och många andra forskares uppfattning är att åderförkalkning är en inflammatorisk sjukdom, där dock traditionella riskfaktorer som rökning och högt blodtryck tillsammans med icke-traditionella spelar en viktig roll. Sjukdomar som kännetecknas av kronisk inflammation och autoimmunitet, exempelvis kronisk ledgångsreumatism (reumatoid artrit) och SLE (systemisk lupus erytematosus), ökar risken för åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdom. Här är inflammation och även autoimmuna faktorer väl så viktiga som de traditionella riskfaktorerna. Att åderförkalkning är en inflammatorisk sjukdom visade den tyske medicinaren Rudolf Virchow redan år 1856. I en spännande vetenskaplig debatt mellan honom och den österrikiske patologen Carl von Rokitanski diskuterades om inflammationen är en orsak till åderförkalkning eller om den snarare är en följd av sjukdomens verkliga orsaker. Saken debatteras fortfarande. Det som är mest anmärkningsvärt är att det efter dessa pionjärinsatser dröjde över 120 år innan inflammationshypotesen åter lanserades på allvar i början av 1980-talet. Detta trots att patologer i alla år måste ha sett likheterna mellan åderförkalkningsprocessen i kärlen och det som sker vid andra kroniska inflammatoriska processer, som tuberkulos. Det finns många gåtor kvar att lösa när det gäller åderförkalkning. Varför drabbas inte armarnas artärer? Och varför sätter sig placken med förkärlek i hjärtats kranskärl eller i kropps- och halspulsådern eller där kärl delar sig? Här spelar lokala flödesförhållanden och blodtryck säkert roll, men exakt hur det går till är inte klarlagt. ###Dagens behandling och nya vägar En grupp ämnen kallade statiner (i dagligt tal ofta fettsänkare) har beskrivits som världens mest sålda läkemedel i pengar räknat, och de har onekligen haft goda effekter. I medicinska sammanhang accepterar man mer biverkningar ju sjukare patienten är, och när det gäller statiner är muskelbiverkningar i form av värk vanliga. Jag anser att eventuella psykiska biverkningar av statiner, som depression och nedsatt minnes- och tankeförmåga, borde utredas mer, särskilt hos äldre. Att statiner är så effektiva när de sätts in i det akuta skedet efter hjärtinfarkt, tror jag inte främst beror på de kolesterolsänkande egenskaperna, utan här spelar nog andra effekter in. Visst vore det en ödets ironi om det visar sig att mediciner som sänker kolesterolhalten och som tagits fram utifrån hypotesen att kolesterol orsakar hjärt-kärlsjukdom, har en positiv effekt som inte har att göra med ursprungshypotesen utan i stället beror på att de är antiinflammatoriska! Eftersom immunsystemet spelar en central roll vore det logiskt att utveckla antiinflammatoriska läkemedel och sådana som påverkar immunförsvaret. Forskningen här är intensiv, och jag får nöja mig med att diskutera några möjliga utvecklingslinjer. Som nämnts ovan spelar inte bara oxidation en roll, utan förmodligen är också en förändring av LDL orsakad av enzymer betydelsefull. Dessa speciella enzymer skulle kanske kunna hämmas? Ett problem är att en sådan behandling skulle kunna bli för ospecifik, eftersom enzymerna har flera olika roller i kroppen. Å andra sidan visar de nya behandlingarna vid reumatism, där ett biologiskt mycket verksamt protein kallat TNF blockeras, att medicinering kan fungera även om den är relativt ospecifik. ###Naturliga antikroppar skyddar I professor Joseph Witztums laboratorium i San Diego kunde man år 1995 för första gången hejda åderförkalkning hos försöksdjur genom att vaccinera med oxiderat LDL. Själv tillbringade jag ett år som gästforskare där, några år senare när de spektakulära fynden publicerats. Min förhoppning är att det med immunstimulerande behandling ska gå att skydda även människor mot åderförkalkning och dess konsekvenser. Ett sätt är att vaccinera och få kroppen att skapa speciella antikroppar, ett annat att tillföra färdiga antikroppar. En viktig fråga är vilket ämne man ska utgå från. En ansats är att använda sig av bärarproteinet i LDL, som kallas apoB. Professor Jan Nilsson i Lund har studerat detta och kunnat visa att vissa delar kan ge upphov till immunsvar hos möss. Kliniska försök pågår. I vår forskargrupp har vi i stället som mål för immunreaktioner koncentrerat oss på fettdelen i LDL. Från början ville vi veta varför oxiderat LDL stimulerar immunsystemet. Det visade sig bero på att speciella molekyler i LDL, så kallade fosfolipider, oxideras eller förändras av inflammatoriska enzymer. En liten del i de förändrade fosfolipiderna är så kallat fosforylkolin. Denna del är för liten för att i sig själv ge upphov till en immunreaktion; för att detta ska ske behövs en större bärande molekyl. Märkligt nog har vi människor ändå ett naturligt, sannolikt medfött, immunsvar i form av antikroppar mot just fosforylkolin. Dessa antikroppars kliniska betydelse har inte varit känd, men vi upptäckte nyligen, i samarbete med professor Ulf de Faire vid Karolinska Institutet, att ju mer antikroppar en person har, desto lägre är risken för åderförkalkning. I samarbete med Staffan Lindeberg har vi jämfört halterna av dessa antikroppar hos en grupp männi­skor på ön Kitava. Människor där har betydligt högre nivåer av antikroppar än vad svenskar har. Detta kan vara en bidragande orsak till den låga risken där för hjärt-kärlsjukdom jämfört med i Sverige. ###Grisar fick stenåldersdiet I samarbete med våra kolleger har vi nu också kunnat påvisa att risken för både stroke och hjärtinfarkt ökar om man har låga nivåer av antikroppar mot fosforylkolin. Dessutom har vi funnit att dessa är antiinflammatoriska och att halten av de skyddande antikropparna sjunker hos människor som har sjukdomen SLE. Troligen har antikroppar mot fosforylkolin uppkommit för att snabbt bekämpa infektioner, så förhåller det sig åtminstone hos möss. Vi vet inte hur antikropparnas mängd regleras, men sannolikt har det betydelse vilka infektioner man möter i livet. Kanske borde vi utsätta oss för fler – eller andra typer av – mikroorganismer både i barndomen och som vuxna för att minska utvecklingen av åderförkalkning! Även viss kost ökar halten av antikroppar. Vi har påvisat att så sker hos reumatiker som äter glutenfri vegankost, något som i sin tur minskar sjukdomens symtom. Men det är tufft att hålla sig till en så begränsad diet. Vi tror dessutom att gluten kan vara den viktigaste komponenten. Personligen är jag nyfiken på om så kallad stenålderskost, baserad på fisk och skaldjur, kött, ägg, frukt, grönsaker och nötter, påverkar nivåerna av antikroppar mot fosforylkolin. Alldeles färska studier som vi har gjort på grisar tyder på att sådan kost faktiskt ger högre halt av antikroppar. Vad gluten i sig betyder för halten av antikroppar undersöker vi nu. ###Hoppas på antikroppar Vi tror att antikropparna hämmar åderförkalkning genom att minska effekterna av de inflammatoriska fosfolipiderna i LDL. När dessa hämmas, minskar inflammationen i kärlväggen och även risken för att kolesterol inlagras där. Förhoppningen är att kunna ta fram ny behandling med antikroppar mot fosforylkolin. Antingen genom att tillföra färdiga antikroppar eller via vaccination, där immunsystemet stimuleras att bilda egna antikroppar. Vi har även studerat orsakerna till den höga risken för hjärt-kärlsjukdom och åderförkalkning vid SLE. Då upptäckte vi att de speciella an­tikroppar (antifosfolipid­antikroppar) som sjukdomen ger upphov till konkurrerar med ett speciellt plasmaprotein som hämmar blodlevring. Proteinet, som kallas annexin 5, visar sig även spela en roll vid åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdom i allmänhet. Det beror på att det, likt de ovan nämnda fosforylkolin­antikropparna, slår mot de inflammatoriska fosfolipiderna. De båda beskrivna upptäckterna har jag varit med om att patentera i ett KI-baserat biotechföretag kallat Athera. Mycket av den behandling som i dag används vid åderförkalkning har kommit för att stanna. Men i mina ögon ter det sig viktigast att behandla inflammationen och de immunologiska reaktionerna i kärlväggen. Här har vi föreslagit ett nytt synsätt där vi inriktar oss på den alltför låga aktiviteten i immunsvaret, som yttrar sig i för låga nivåer av naturliga antikroppar mot fosforylkolin. Vi tror att låga nivåer leder till minskad förmåga att stå emot kronisk inflammation, inte bara vid åderförkalkning utan även vid andra sjukdomar, som exempelvis SLE. Ytterligare en behandlingsväg skulle kunna vara att tillföra mer av proteinet annexin 5 som, likt antikropparna, motverkar inflammationer i kärlen och i förlängningen att plack brister.