Enkelt felslag i dna-koden gav epilepsi

Epilepsi innebär att nervcellerna i hjärnan signalerar på ett felaktigt sätt. Det kan bero på missbildningar, men på senare år har forskare funnit att även felslag i arvsmassan, mutationer, kan ligga bakom.

Hos en pojke visade sig orsaken till hans epilepsi vara att en enda av de ”bokstäver” som bygger upp dna-strängen var utbytt i en gen kallad KCNA2. Genen utgör mall för en så kallad jonkanal och att just denna mutation kunde kopplas till epilepsi har aldrig tidigare visats.

– Man kan beskriva det som naturens eget experiment, säger Antonios Pantazis, biofysiker på institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet, som har lett studien som publicerats i tidskriften PNAS.

Jonkanaler sitter på celler och kan öppnas och stängas för att släppa in eller ut laddade joner som kalium-, kalcium-, natrium- eller kloridjoner. Det bygger upp en laddning som gör att nervceller kan skicka elektriska signaler.

I hjärnan råder normalt balans mellan signaler som höjer nervcellernas aktivitet och sådana som sänker den. Men vid epilepsi är balansen rubbad och nervcellerna signalerar okontrollerat.

Även andra mutationer i genen KCNA2 har kunnat kopplas till epilepsi, bland annat en gen som Antonios Pantazis presenterade i Journal of Physiology 2020.

– Intressant nog har både mutationer som ökar jonkanalens funktion och sådana som sänker den kunnat kopplas till epilepsi. Det tyder på att det krävs precis lagom med aktivitet, annars ökar risken för epileptiska anfall, säger han.

Den aktuella jonkanalen är en kaliumkanal som byggs upp av fyra olika delar, där tre kan bildas från andra gener än KCNA2 (se bild). Den sänkta aktiviteten visade sig bero på att det muterade proteinet inte kunde transporteras till cellens yta, utan fastnade inne i cellen.

Varje gen ärvs från båda föräldrarna och pojken med epilepsi hade en normal kopia och en muterad. Man kunde då tänka sig att aktiviteten skulle minska med maximalt hälften. Men när forskarna återskapade mutationen i äggceller från grodor visade sig jonkanalsaktiviteten bara vara 20 procent. 

– Detta berodde på att den inte bara själv fastnade i cellen, utan dessutom höll fast normalt bildade proteiner som bygger upp jonkanalen, säger Antonios Pantazis.

Mutationer som på detta vis även hämmar aktiviteten för normala proteiner kallas dominant negativa.

Den mest kända sjukdomen som beror på en felaktig jonkanal är cystisk fibros, där mutationer påverkar aktiviteten i en kloridkanal. Resultatet blir att slem i exempelvis hals och lungor blir tjockare än normalt. I dag finns godkända läkemedel mot cystisk fibros, vars verkningsmekanism är att återskapa den skadade jonkanalens funktion. Antonios Pantazis menar att liknande angreppssätt skulle kunna vara möjligt vid jonkanalmutationer som orsakar epilepsi.

– Ett sätt är att skydda jonkanalen mot nedbrytning, vilket ger den längre tid att ta sig till cellytan. Ett annat kan vara att försöka stabilisera proteinet med någon molekyl som binder nära där mutationen är, säger han.

Han betonar dock att han själv inte är läkare och att forskningen för hans del är ett sätt att förstå biologiska processer och sjukdomsmekanismer på molekylär nivå.

– Det är ett nödvändigt steg för utvecklingen av nya behandlingar, säger han.