Nya vapen mot cancer

I normala celler är människans arvsmassa, DNA, förpackad i 46 kromosomer. I cancerceller, däremot, kan antalet kromosomer vara annorlunda. Dessutom kan enskilda kromosomer vara förändrade på olika sätt (se artikeln Skadade stamceller ger cancer hos unga).

Vi vet numera att cancer uppstår genom stegvis ansamling av genetiska förändringar, mutationer, i en cell och dess dotterceller. Mutationer som ger en tumörcell bättre möjligheter att växa och undgå celldöd blir bestående. Tumörutveckling kan beskrivas som en fortlöpande evolutionsprocess där de mest livskraftiga tumörcellerna utvecklas mot alltmer aggressiva varianter.

Den starka kopplingen mellan mutationer och tumörväxt förklarar också det kända förhållandet att många faktorer som innebär risk för cancer också orsakar mutationer. Det gäller exempelvis solstrålning – en stark riskfaktor för hudcancer – och ämnen som ingår i tobaksrök och orsakar lungcancer. Det också sannolikt att flera av de ämnen, och beteenden, som skyddar mot cancer verkar genom att stärka skyddet mot mutationer.

Förutom mutationer i gener kan också det som kallas epigenetiska förändringar bidra till tumörutveckling. Sådana förändringar innebär att arvsmassan förändras på ett sätt som påverkar hur gener läses av – utan att själva DNA-sekvensen ändras.

När kontrollgener skadas

Det finns tre viktiga typer av gener som är inblandade i tumörutveckling. De kallas proto-onkogener, tumörsuppressorgener och DNA-reparationsgener.

Enkelt uttryckt kan man säga att proto-onkogener stimulerar celltillväxt, medan tumörsuppressorgenerna hämmar celltillväxt. Mutationer som bidrar till att cancer uppkommer kan vara att proto-onkogener aktiveras eller att tumörsuppressorgener inaktiveras (mer om detta i artikeln Skadade stamceller ger cancer hos unga).

p53 är en viktig tumörsuppressorgen som sätter i gång cellens självmordsprogram, så kallad apoptos, när den drabbas av olika typer av stress. Det kan exempelvis vara en DNA-skada eller syrebrist. På så sätt undanröjs potentiella cancerceller från kroppen så att en tumör inte kan uppstå. Uppemot hälften av alla tumörer har muterad p53, som då alltså inte kunnat starta självmordsprogrammet. Och tumörer med normal p53-gen har ofta mutationer i någon av de gener som reglerar eller regleras av p53. Sannolikt är förmågan att undgå celldöd en nödvändig förutsättning för att en tumör ska utvecklas. Intressant nog kan vissa tumörframkallande virus, exempelvis papillomvirus som ger livmoderhalscancer, tillverka proteiner som blockerar p53.

DNA-reparationsgener, slutligen, kontrollerar att tillverkningen av nytt DNA (så kallad DNA-syntes) sker på korrekt sätt och att DNA-skador repareras. Fel i dessa gener kan vara en av de tidigaste förändringarna i tumörceller och banar väg för ytterligare mutationer.

Återaktiverat p53 dödar tumörer

De flesta läkemedel som i dag används mot cancer utvecklades ur substanser som generellt dödar odlade tumörceller. Med hjälp av den nya tumörbiologin är det möjligt att i stället skapa läkemedel som angriper tumörcellerna på ett mycket mer specifikt sätt.

Ett sätt att angripa tumörerna är att återskapa en funktion som gått förlorad, exempelvis i sådana fall där tumörsuppressorgenen p53 muterat. Det går att göra med genterapi. Då för man in en hel p53-gen i tumörcellerna med hjälp av ett skräddarsytt virus.

Vid kliniska prövningar i Europa, USA och Kina har det visat sig att p53-genterapi kan hämma tumörväxt och till och med få tumörer att gå tillbaka. Ett problem är dock att genterapi hittills bara har använts som lokal behandling där p53-viruset injicerats direkt i tumören. Det gör att man ännu inte fått god effekt på tumörceller som spritt sig. För att genterapi ska bli en användbar behandling när tumörer har spritt sig, krävs att man når tumörceller i hela kroppen.

Det har också gått att återställa funktionen hos muterade p53-proteiner. En av oss (Klas Wiman) och hans kolleger har konstruerat en liten molekyl, ungefär som en aminosyra i storlek. Den kan återaktivera p53 och på så vis ge celldöd i tumörceller. Behandling med denna molekyl i kombination med vissa cellgifter ger betydligt bättre effekt på tumörceller än varje enskild behandling för sig.

En stor fördel med små molekyler är att man i princip kan nå tumörceller i hela kroppen och alltså behandla även metastaser.

Strypta kärl kväver tumörer

Normala vävnader i kroppen är uppbyggda av olika specialiserade celltyper som tillsammans bildar ett fungerande organ, till exempel en lever eller en njure. Tumörer kan också betraktas som organ som växer i samspel mellan tumörcellerna och olika ”stödjeceller”. Viktiga sådana är framför allt så kallade endotelceller och pericyter, som båda bygger upp tumörens blodkärl (tumörer behöver blodförsörjning för att kunna växa), samt tumörfibroblaster.

Flera nya behandlingar riktar sig mot normala celler i tumörer, framför allt blodkärlen. Den amerikanske cancerforskaren Judah Folkman föreslog redan 1971 cancerbehandling där kärlväxten i tumören blockeras.

Så kallade tillväxtfaktorer är särskilt viktiga för att kärl ska växa fram. Nya läkemedel har utvecklats som blockerar antingen den tillväxtfaktor som endotelceller behöver eller den mottagarmolekyl på cellytan som tillväxtfaktorn binder till.

En första rapport år 2003 visar att sådan kärlhämmande terapi kan förlänga livet hos tumörpatienter. I studien ingick drygt 800 patienter med spridd tjocktarmscancer som behandlades antingen med enbart cellgift eller cellgift i kombination med en antikropp som blockerar tillväxtfaktorn. Den kombinerade behandlingen ökade överlevnaden från knappt 16 månader till drygt 20 månader. Även vid bröst- och lungcancer får man liknande effekter, visar studier som redovisades i somras.

Nya och gamla läkemedel kombineras

En ny typ av kärlhämmande behandling som väckt stort intresse under de senaste två åren är försök med ett läkemedel som samtidigt blockerar både endotelcellerna och de omgivande pericyterna. De båda celltyperna är beroende av var sin tillväxtfaktor, och de nya läkemedel som prövas blockerar båda dessa. I friska vävnader bildas få nya kärl, och därför är det just tumörer som drabbas när kärlbildningen hämmas.

Det pågår också flera studier som undersöker möjligheten att använda nya specifika läkemedel för att öka effekten av traditionella cancerläkemedel. En av oss (Arne Östman) har med sina kolleger visat att behandling med både cellgift och ett etablerat läkemedel som blockerar den tillväxtfaktor som pericyterna behöver, gör att tumören tar upp cellgift bättre och därför slås ut mer effektivt. Liknande upptäckter har gjorts av andra forskargrupper vid behandling med läkemedel som blockerar endotelcellernas tillväxtfaktor. Att använda cellgifter och nya läkemedel samtidigt både förbättrar effekterna av cellgifter och minskar deras biverkningar.

En fördel med läkemedel riktade mot de celltyper som bygger upp tumörkärl och tumörfibroblaster är att dessa celler, till skillnad från tumörcellerna själva, är genetiskt stabila. Därför är de också mindre benägna att utveckla motståndskraft, resistens, mot läkemedel.

För att slippa resistens behövs också läkemedel som inte bara blockerar tumörcellers växt utan också utlöser självmordsprogrammet i tumörcellerna.

Bättre behandling i framtiden

Nu återstår att upptäcka ännu okända Akilleshälar hos tumörcellerna som kan bli lämpliga måltavlor för medicinsk behandling. Exempel på det är läkemedel som hämmar att proteiner bryts ner eller som på annat sätt påverkar hur stabila proteinerna i cellen är. Cancerceller tycks nämligen vara särskilt känsliga för att proteinomsättningen blockeras.

Det är också viktigt att försöka förstå mer om den process i cancern som ofta är den mest dödliga för patienten, nämligen när tumören sprids till andra organ i kroppen.

Ytterligare en viktig aspekt av den framtida cancerbehandlingen är den molekylära diagnostiken. Med dess hjälp går det att få ett ”molekylärt fingeravtryck” för varje enskild tumör, vilket gör det lättare att välja lämplig målinriktad behandling.

Dessutom finns metoder som kan identifiera alla gener som är aktiva i en viss tumör och vilka proteiner de bildar. Analys av sådana totalmönster hos en tumör gör det i framtiden möjligt att klassificera tumörer i nya undergrupper.

Denna utveckling kommer också att vara nödvändig ur hälsoekonomiskt perspektiv, så att de nya dyra läkemedlen kan ges till de patienter som har störst nytta av dem.