Så revolutionerade Gregor Mendel biologin

Den katolske munken Gregor Mendel publicerade en avhandling om korsningar mellan olika slags ärtor år 1866. Han skrev det numera klassiska verket på tyska och gav det titeln Versuche über Pflanzenhybriden (”Försök med växthybrider”).

Händelsen passerade i stort sett obemärkt. Gregor Mendels banbrytande insikter skulle med tiden revolutionera biologin, men under hans livstid fick de knappt någon uppmärksamhet alls.

Bara sju år tidigare hade Charles Darwin publi­cerat sin bok Om arternas uppkomst, om hur olika arter har uppstått och utvecklats på jorden tack vare naturligt urval. Darwins bok fick omedel­bart ett enormt genomslag inom biologin och i samhälls­debatten. Hur kan det komma sig att Darwins och Mendels banbrytande teorier mot­togs på så olika sätt?

Det finns troligen flera olika orsaker. Darwin publicerade sin bok om evolutionen på ett stort bokförlag och hans teorier presenterades vid möten på Royal Society i London, en stormakt inom forskningen. Mendel publicerade sina fynd i den lokala tidskriften Verhandlungen des Natur­forschenden Vereines.

En annan viktig orsak är att evolutionsläran berör djupt existentiella frågor för människan, nämligen hur liv har uppstått på jorden och var vi människor kommer ifrån. Alla religioner har en skapelseberättelse och Darwin gav för första gången en vetenskaplig förklaring till hur liv har utvecklats tack vare naturligt urval.

En tredje orsak är att Mendel inte marknads­förde sin teori som forskare. Bara två år efter publiceringen blev han utnämnd till abbot vid sitt kloster. I den rollen drogs han in i en segsliten strid om en ny skatt på religiösa institutioner. Ansvaret för klostrets administrativa uppgifter innebar i praktiken att hans vetenskapliga karriär tog slut.

Denna karriär var från början långt ifrån självklar. Gregor Mendel kom från en bonde­familj. Han föddes 1822 i Heinzendorf bei Odrau i Mähren, nuvarande Tjeckien, som då var en del av den österrikisk-ungerska dubbelmonarkin. Hans födelse­dag var troligen den 20 juli, men kan också ha varit den 22 juli. Familjetraditionen skiljer sig från kyrkoböckernas noteringar. Hur som helst är det dags att fira hans tvåhundraårs­jubileum.

Redan som barn visade Gregor Mendel stor fallenhet för studier. En lokal präst noterade hans begåvning och övertalade föräldrarna att låta honom få en utbildning. Det resulterade så småningom i att han vid 21 års ålder antogs till det augustinska klostret i Brünn (Brno i nuvarande Tjeckien). En av klostrets uppgifter var att undervisa i vanliga skolor i staden, men efter flera års studier och lärarpraktik blev Mendel underkänd i sin lärarexamen. Tack vare detta misslyckande fick han möjlighet att vidareutbilda sig genom att bland annat studera vid universitetet i Wien under åren 1851–1853. Efter studierna i Wien återvände han till klostret i Brünn. Några år senare försökte han på nytt avlägga sin lärarexamen men drabbades av ett nervöst sammanbrott och misslyckades än en gång.

En viktig verksamhet vid klostret var fåravel, vilket kan ha inspirerat Mendel att studera egenskapers nedärvning. De banbrytande studierna på ärtor genomförde han under åren 1856–1863. Han studerade sju olika egenskaper, bland annat ärtornas färg och form. Genom att systematiskt analysera förekomsten av dessa egenskaper i olika generationer av sina korsningar kunde han fastställa två principer, numera kända som Mendels ärftlighetslagar.

Mendels första lag fastställer att ärftliga egenskaper bestäms av ärftliga faktorer som uppträder parvis (det vi i dag kallar alleler eller genvarianter). En individ ärver en allel från var och en av sina föräldrar. Alleler kan vara dominanta eller recessiva. Om dominanta och recessiva anlag förekommer tillsammans så syns bara den dominanta egen­skapen.

Mendels andra lag säger att olika ärftliga egenskaper nedärvs oberoende av varandra. Detta illustreras i grafiken som visar hur två olika arvsanlag (gener) bestämmer ärtornas färg och form och hur dessa nedärvs när man korsar två olika sorter.

En viktig orsak till Mendels framgång var att han använde ”rena” sorter, det vill säga att de gav avkommor med samma egenskaper. Det innebär att han startade med sorter som hade respektive genvariant i dubbel uppsättning (homozygoter). Tack vare hans stora noggrannhet gav experimenten tydliga resultat.

Så vitt vi vet blev aldrig Darwin medveten om Mendels upptäckter. Men vi vet säkert att Mendel läste Darwin. I Mendels kvarlåtenskap fanns hans egna exemplar av några av Darwins böcker där han gjort noteringar i marginalen.

Darwin insåg att egenskaper är ärftliga. Han ägnade mycket tid åt att dokumentera hur egenskaper kan förändras genom urval inom växtförädling och husdjursavel, och bedrev själv avelsförsök med tamduvor. Han hade dock ingen aning om hur ärftlighetens mekanismer fungerar. Det framgår av hans spekulationer om att ett särskilt slags fritt cirkulerande partiklar i kroppen på något vis skulle överföra ärftlig information till könscellerna, tankar som senare visat sig vara helt felaktiga.

Men varför skrev Mendel inte bara till Darwin och berättade om sina upptäckter? Det är möjligt att Mendel inte själv förstod att hans upptäckt var så avgörande för biologin i allmänhet och evolutions­bio­login i synnerhet. Det skulle dröja mer än ett halvsekel innan den saken stod klar i samband med en omvälvande utveckling inom biologin som gått till historien som den moderna syntesen.

Det hela började omkring år 1900 med att flera forskare återupptäckte Mendels lagar. Följden blev en fullkomlig explosion av studier av hur ärftligheten fungerar för en lång rad egenskaper hos djur och växter. I början låg fokus på ärftlig variation i odlade växter samt hos husdjur. Det berodde på att det hos dessa arter fanns en omfattande variation inom och mellan olika sorter och raser.

Den första artikeln om egenskaper som nedärvs enligt Mendels lagar hos djur publicerades redan år 1902 av den brittiske genetikern William Bateson. Han beskrev fem egenskaper hos höns: roskam, ärtkam, vit färg, gula ben samt en extra tå (fem i stället för fyra). En av dem – roskam – är särskilt intressant eftersom den både påverkar kammens utseende och tuppars fruktsamhet. Hur detta hänger ihop var länge ett mysterium, en fråga som jag själv har brottats med.

Nästa fas i genetikens utveckling var att man i stället för att studera odlade växter och husdjur utvecklade modellorganismer som bananflugor och möss. En fördel är att sådana arter har kort generationstid och dessutom är lätta att hålla i laboratorier.

Mendels lagar fick snabbt stor betydelse också inom människans genetik. Det visade sig att egenskaper som färgblindhet och vissa sjukdomar går i arv enligt Mendels lagar. Det är vanligt att bära på ett sjukdomsanlag utan att bli sjuk på grund av att det andra anlaget i paret fungerar. Sjukdomen uppstår bara när ett barn ärver en defekt kopia i dubbel uppsättning, alltså från var och en av sina föräldrar. Den typen av nedärvning kallas recessiv och beror ofta på en skada i en specifik gen.

Det finns mer än 6 000 kända egenskaper och ärftliga sjukdomar som nedärvs enligt Mendels lagar. Men det är viktigt att komma ihåg att sjukdomar som beror på en enda gen är sällsynta. De allra flesta allvarliga sjukdomar som cancer, hjärt- och kärlsjukdomar och inflammatoriska sjukdomar har en komplex genetisk bakgrund där både arv och miljö påverkar risken att drabbas.

Under ett par decennier efter återupptäckten av Mendels lagar pågick en intensiv debatt om dessa lagar betyder något för alla de egenskaper som uppträder gradvis, snarare än som tydliga varianter i stil med de gula eller gröna ärtor Mendel arbetade med. Ett exempel på en sådan egenskap är skill­naden i kroppslängd mellan olika människor.

Det finns en jättestark koppling mellan föräldrarnas längd och barnens längd i vuxen ålder, vilket visar att arvet måste ha stor betydelse. Genombrottet kom 1918 då den brittiske genetikern och matematikern Ronald Fisher publicerade sitt klassiska arbete The correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance. Han visade att ärftligheten av kvantitativa egenskaper som kroppslängd kan förklaras av variation i ett stort antal arvsanlag som följer Mendels lagar – men som vart och ett bara förklarar en liten del av skillnaden. I dag vet vi att tusentals genvarianter påverkar en människas längd, och att en viss genvariant ofta bara står för några millimeters skillnad mellan olika individer.

Ronald Fisher gjorde en stor insats i arbetet med att smälta samman Darwins och Mendels teorier. Bland pionjärerna fanns också britten J.B.S. Haldane och amerikanen Sewall Wright. Tillsammans blev de centralfigurer inom den moderna syntesen och skulle ha förtjänat ett Nobelpris i medicin. Den moderna syntesen fick enorm betydelse. Den utgör grunden för modern evolutionsbiologi och gjorde det möjligt att förstå hur arv och miljö påverkar våra stora folksjukdomar.

Kunskapen om de gradvisa egenskapernas genetiska bakgrund revolutionerade också växtförädling och husdjursavel, eftersom det blev möjligt att utveckla avancerade statistiska metoder för att optimera avelsprogram. Utan dessa framsteg hade vi inte kunnat vara nästan åtta miljarder människor på jorden, eftersom det hade varit omöjligt att producera livsmedel för så många människor med de sorter vi hade för hundra år sedan.

Parallellt med genetikens utveckling har själva ordet gen fått en annan innebörd. Begreppet myntades år 1907 av den danske växt­fysiologen Wilhelm Johannsen. För honom var en gen kort och gott en ärftlig faktor som bestämmer en egenskap. Ett exempel på detta är genen som bestämmer om Mendels ärtor blir gula eller gröna.

Forskning på ärftligheten bakom kammen hos höns visar att bilden kan vara mer invecklad. Tillsammans med en grupp kollegor bestämde jag mig för att försöka lösa det gamla mysteriet med roskammen: Hur en nedärvd faktor på en och samma gång kan påverka två så vitt skilda egenskaper som kammens form och tuppars fruktsamhet.

Det är lätt att känna igen en roskam. Den är bredare än en vanlig kam och påminner lite om en utslagen ros, en egenskap som fått uppfödare att vilja bevara den i aveln. Samtidigt har det länge varit känt att en del tuppar med roskam har försämrad fruktsamhet. Dessa tuppar med roskam har spermier som simmar sämre än andra tuppars spermier.

Ett ytterligare förbryllande faktum i sammanhanget är att de båda egenskaperna följer olika nedärvningsmönster. Ärftligheten för roskam är dominant. Det räcker alltså med en allel för att kammen ska få det särpräglade utseendet. Den nedsatta fruktsamheten, däremot, är recessiv. Hur går det ihop?

Upptäckten av dna-molekylens struktur år 1953 ledde till en ny syn på vad gener är. Den generella uppfattningen blev att en gen är en bit dna som innehåller den information en cell behöver för att tillverka ett visst protein.

När vi analyserade dna hos höns med roskam upptäckte vi något intressant. En stor bit dna hade hamnat bak och fram. Den typen av omkastningar kallas för en inversion och kan inträffa av misstag när celler delar sig för att ge upphov till nya könsceller. Hos höns med roskam har förändringen flera konsekvenser.

Alla gener påverkas av delar i den omgivande arvsmassan som har till uppgift att styra genernas aktivitet, så kallade regulatoriska element. Roskam-mutationen hos höns aktiverar en gen (MNR2) i vissa celler där den normalt är tyst. Dessa celler bidrar till kammens utveckling. En enda kopia av det förändrade anlaget räcker för att aktivera genen i dessa celler – och därmed ge upp­hov till en roskam. Nedärvningen är dominant.

Den omkastade dna-biten har samtidigt en helt annan effekt. Den bryter sönder en gen (CCDC108) som behövs för spermiernas funktion. En enkel uppsättning av det anlaget räcker för att tuppens spermier ska bli normala. Men en dubbel uppsättning av roskamsanlaget hämmar tillverkningen av proteinet så att fertiliteten minskar. Det betyder att nedärvningen är recessiv. Detta mönster illustrerar en skillnad mellan den moderna och den klassiska definitionen av en gen, alltså att det skulle finnas en specifik roskam-gen som ger bäraren en kam med den typiska rosformen.

Med en modern definition finns det i stället en roskam-mutation. Denna mutation påverkar i sin tur minst två olika gener (MNR2 och CCDC108). Det betyder att ärftliga karaktärsdrag mycket väl kan bero på det vi kallar regulatoriska mutationer som inte förändrar hur ett protein ser ut. I stället styr de var, när och hur mycket av ett eller flera proteiner som tillverkas i kroppen. Roskam-mutationen har dubbla funktioner. Den påverkar både ett proteins reglering (MNR2) och ett annat proteins struktur (CCDC108).

En fortsättning på historien med roskammen är att en ytterligare förändring i arvsmassan har lett till individer med intakta varianter av den gen som behövs för att bilda normala spermier. Egenskapen som man velat bevara – roskammen – uppträder alltså utan att tupparnas fertilitet samtidigt för­sämras. Det vill säga att en allel kan bli mer och mer fördelaktig när flera mutationer efter varandra bidrar till dess effekt på individens egenskaper. Liknande evolutionära processer är viktiga även i det naturliga urvalet. Vi har tydliga bevis för att detta bland annat har bidragit till sillens anpassning till Östersjöns miljö.

Numera handlar grundläggande biologisk forsk­ning ofta om bananflugor, zebrafiskar, möss och andra modellorganismer. Men det finns mycket att lära genom att studera arter som människan tagit i bruk sedan vårt bondeliv började för unge­fär tio tusen år sedan. Det framgår av en rik veten­skaplig tradition som började med att Gregor Mendel odlade ärtor i sin klosterträdgård.