Sov gott med ny medicin

Luis de Lecea vaknade klockan fem i morse och kunde inte somna om. Han är psykiatriprofessor vid Stanford university i USA och har jetlag efter flygresan till Stockholm. Därav sömnsvårigheterna. Men de är bara tillfälliga.

– Jag har turen att ha god sömn. I vanliga fall kan jag lätt sova åtta timmar per natt, säger han.

Många kämpar med dålig sömn natt efter natt. Omkring en miljon svenskar sover så dåligt att de uppfyller diagnoskraven för insomni.

Problemen blir vanligare med åldern och skiljer sig mellan könen. Närmare 20 procent av alla män har svårt att somna minst tre gånger i veckan, eller vaknar under natten och våndas över att inte kunna somna om. För kvinnor är siffran hela 30 procent.

Lyckligtvis går det ofta att förbättra sömnen med enkla medel som att göra avslappningsövningar, motionera och undvika kaffe sent på dagen. I svårare fall är kognitiv beteendeterapi, kbt, ett första alternativ. Behandlingen går ut på att träna in bättre rutiner och tankemönster kring sömnen.

Om inte det räcker finns flera olika slags mediciner. Vanligast är läkemedel som liknar bensodiazepiner, till exempel zopiklon och zolpidem. De påverkar mottagare för signalämnet gaba runt om i kroppen och bryts ner relativt snabbt, vilket minskar risken för dåsighet dagen efter.

En viktig nackdel är att de kan leda till beroende. Därför ska läkemedel som liknar bensodiazepiner bara användas vid tillfälliga sömnbesvär under kort tid, och inte i kombination med alkohol eller om man haft beroendeproblem. Bland biverkningarna finns även yrsel och glömska, i synnerhet hos äldre.

– Dagens läkemedel mot insomni är ganska grova och ospecifika, säger Luis de Lecea.

Men nu finns ytterligare ett alternativ bland behandlingarna som kan hjälpa. Tidigare i år godkände den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) daridorexant. Det är en helt ny typ av sömnmedicin baserad på signaler som normalt kommer från hypotalamus, ett mandelstort knippe nerv­celler längst ner i hjärnan.

Det hela började med en upptäckt som Luis de Lecea och andra forskare gjorde slutet av 1990-talet. Då anade ingen att följden skulle bli en ny medicin mot sömnbesvär. Forskarnas ut­gångspunkt var att de fått en ny metod för att mäta aktiviteten hos olika gener, och de var nyfikna på om det fanns några intressanta skillnader mellan hypotalamus och andra delar av hjärnan hos råttor.

– Det vi hittade var helt unikt, säger Luis de Lecea.

De såg att ett fåtal celler i hypotalamus tillverkar en peptid – en kort kedja av aminosyror – som de gav namnet hypokretin. Produktionen är minst sagt begränsad. Bara några tusen av den mänskliga hjärnans uppskattningsvis 86 miljarder nervceller tillverkar ämnet. Samtliga finns i hypotalamus. Signal­ämnet förekommer hos alla typer av däggdjur.

– Vi tänkte direkt att hypokretin måste spela någon viktig roll, säger han.

Ungefär samtidigt upptäckte en annan forskar­grupp samma peptid och kallade den orexin. Det har lett till förvirring i namnfrågan. Orexin och hypokretin används om vartannat. Dessutom finns det två varianter av såväl peptiden som dess kemiska mottagare utanpå celler, vilket gör saken ännu mer invecklad.

Båda forskargrupperna vill behålla sitt respek­tive namn på upptäckten. Medlingsförsök om en alternativ benämning har brutit samman. Men i praktiken har orexin blivit det mest utbredda namnet – sannolikt för att det har färre stavelser och helt enkelt är lättare att uttala.

Från början var det oklart hur nervsystemet använder orexin. Forskarna bakom det nu van­ligaste namnet trodde att peptiden reglerar aptiten (orexis betyder aptit på latin). De sprutade in orexin i hjärnan hos råttor och såg att de kastade sig över allt ätligt inom räckhåll. Men aptitreglering är ett blindspår, enligt Luis de Lecea.

– Nu vet vi att råttorna åt mer bara för att de blev extra alerta. Dosen var så hög att de blev helt hyper. Om de hade mat framför sig så åt de ohämmat, säger han.

Senare forskning tyder på att orexinets viktigaste roll är att hålla hjärnan vaken och alert. Nervceller som tillverkar orexin har utskott till områden kända för att bidra till vakenhet. Och en hjärna utan fungerande orexinsignaler förlorar förmågan att styra över sömn och vakenhet.

Hos dobermannhundar och labradorer visade det sig tidigt att störningar i orexinsystemet leder till narkolepsi, en sjukdom som bland annat innebär plötsliga sömnattacker. Samma sak gäller oss människor. Uppskattningsvis 4 500 svenskar har sjukdomen. En vanlig orsak är att immunsystemet angriper cellerna som tillverkar orexin.

Efter massvaccineringen med Pandemrix mot svininfluensan 2009–2010 insjuknade minst 350 barn och unga vuxna i narkolepsi i Sverige. Vaccinet ökade risken att få sjukdomen, men det är fortfarande inte klarlagt vad i vaccinet det berodde på.

Luis de Lecea är hoppfull om att ett nytt läkemedel baserat på hans forskning snart kommer att kunna hjälpa människor med narkolepsi. Sprutor med orexin fungerar inte eftersom molekylerna är för stora för att tränga in i hjärnan. Men flera läkemedelsföretag utvecklar mindre molekyler som liknar orexin och kan tränga igenom den så kallade blod-hjärnbarriären.

 – Det kommer att lyckas. Jag skulle tro att det finns något som fungerar om tre år, säger han.

Företagens mål är inte bara att hjälpa den relativt lilla gruppen patienter som har narkolepsi. Enligt Luis de Lecea har de även siktet inställt på människor som är deprimerade eller kämpar mot trötthet av andra skäl, till exempel skiftarbete.

Risken finns förstås att en medicin som mot­verkar trötthet ger upphov till olaglig handel. Medicinen skulle kunna locka studenter under press inför en viktig tentamen, eller den som legat sömnlös inför en anställningsintervju.

– Möjligheter till missbruk finns, men jag är inte så bekymrad. Preparaten verkar i alla fall inte vara särskilt beroendeframkallande, säger Luis de Lecea.

Tanken är att medicinerna ska aktivera hjärnans mottagare för orexin så att man blir mer alert. Det omvända är också möjligt: att utveckla mediciner som blockerar samma mottagare så att man blir sömnig. För läkemedelsindustrin är det en lockande idé eftersom så många människor lider av sömnlöshet.

Dagens viktigaste sömnmediciner har sitt ursprung i forskning från 1960-talet om benso­diazepiner och hur de påverkar cellernas mottagare för signalämnet gaba. Sedan dess har framstegen varit få när det gäller forskning och sömnighetens farmakologi.

Rönen om orexin innebar en nytändning. Redan år 2007 presenterade ett schweiziskt läkemedelsföretag de första resultaten från en klinisk studie av en sömnmedicin riktad mot hjärnans mottagare för orexin. Efter ytterligare försök lade företaget ner projektet utan att tala om varför, men flera andra läkemedelsbolag jobbade vidare med liknande produkter. Den första blev godkänd i USA år 2014, följt av ett liknande läkemedel fem år senare.

I Europa blev medicinen daridorexant godkänd i våras. Mats Ribbe, läkare och forskare i klinisk farmakologi vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, har granskat forskningen om preparatet på uppdrag av Sveriges regioner. Han menar att godkännandet är positivt för patienter med insomni.

– Daridorexant fungerar på ett nytt sätt. Det är alltid bra att ha flera alternativ eftersom effekten kan skilja sig åt mellan olika patienter, säger Mats Ribbe.

Än så länge är det oklart när medicinen kommer att bli tillgänglig i Sverige. Den är i storleks­ord­ningen tjugo gånger dyrare än dagens vanligaste sömnmediciner, vilket betyder att den knappast blir ett förstahandsalternativ.

Mats Ribbe understryker att människor med sömnbesvär ofta har någon annan sjukdom, till exempel värk eller en depression, och att en behandling mot den underliggande sjukdomen kan förbättra sömnen så mycket att patienten inte behöver någon sömnmedicin.

Samtidigt finns det gott om människor som helt enkelt sover dåligt, i synnerhet i den äldre delen av befolkningen. Typiskt för sömnen hos människor och mängder av andra djurarter är att den med stigande ålder blir allt mer fragmenterad. Stunder av vakenhet avbryter vilan.

Luis de Lecea och hans medarbetare har hittat en förklaring. De sällsynta cellerna i hjärnan som tillverkar orexin blir sakta men säkert färre. Hos äldre möss är antalet nästan 38 procent mindre än hos unga, enligt en rapport i tidskriften Science. Och de som finns kvar är mer lättretade.

– Det gör att äldre individer vaknar lättare än yngre, säger Luis de Lecea.

Han tror att lättretade orexinceller förklarar varför mer än hälften av alla äldre än 65 år upplever någon typ av sömnbesvär – en andel som stiger ända upp till 80 procent för dem som har alzheimer, parkinson eller andra neurologiska sjukdomar. Men det går att minska retbarheten. Forskarna lyckades lugna de överaktiva cellerna med ett ämne som öppnar en viss sorts jonkanaler så att de släpper in fler positivt laddade kaliumjoner. Följden blir att cellerna skickar färre signaler till delar av hjärnan som ökar vakenheten. Därmed blir det lättare att sova ostört och sammanhängande.

Utöver daridorexant som nyligen blev godkänt pågår alltså arbetet med att utveckla ytterligare behandlingar. De nya rönen om orexin har fått forskningen om mediciner mot sömnbesvär att kvickna till.

– Jag känner mig extremt lyckligt lottad över att ha fått vara med om detta ända från början, säger Luis de Lecea.