Nu utvecklas vaccin mot fästingburen blödarfeber

Sommaren 2018 hittade en hästägare i Nyköping en fästing under svansen på sin tvååriga islandshäst. Fästingen var ovanligt stor och hade randiga ben. Hästägaren skickade en bild till Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA, som kom fram till att krypet tillhörde arten Hyalomma marginatum, även känd som flyttfågelfästing. Det var första gången ett vuxet exemplar av arten påträffades i Sverige på ett djur som inte varit utomlands.

I fjol registrerade SVA ytterligare fem fynd – fyra på Gotland och ett i Sigtuna norr om Stockholm.

I vanliga fall håller flyttfågelfästingar till i stora delar av Nordafrika, Mellanöstern och Asien. De finns även i de östra och södra delarna av Europa i länder som Grekland, Spanien och Frankrike. Fästingar i ett tidigt utvecklingsstadium – så kallade nymfer – förekommer på flyttfåglar, och vuxna fästingar kan följa med importerad boskap. Men arten har svårt att överleva kalla vintrar.

Den globala uppvärmningen ökar sannolikheten för att fästingarna etablerar sig längre norrut. Det är oroande eftersom de kan överföra Krim–Kongo-blödarfeber. Viruset kan smitta nästan alla djur, men det finns inga belägg för att det orsakar svår sjukdom hos andra arter än människan. Dödligheten för människor är mellan 5 och 40 procent, vilket gör viruset till ett av de farligaste man kan råka ut för.

Tidiga symtom påminner om en influensa som följs av intensiva humörsvängningar och förvirring. Efter några dagar kommer en fas av överväldigande trötthet och de kännetecknande blödningarna från hud och kroppsöppningar. Som forskare har jag vid flera till­fällen följt med läkare som behandlat patienter, bland annat på ett sjukhus i staden Sivas i nordöstra Turkiet. Vi hade på oss hel­täckande skyddskläder, munskydd och en genomskinlig skärm framför ansiktet mot aerosoler. Hemska bilder dröjer sig kvar. Utmattade människor som blöder ur näsan, munnen och ögonen.

Förutom allmän symtomlindring har behandlingar gjorts med ribavirin, ett läkemedel som hindrar vissa virus från att bilda nya kopior av sin arvsmassa i form av rna. Än så länge saknas dock belägg för att medicinen verkligen fungerar mot Krim–Kongo. Så det finns ingen bra specifik behandling. Drömmen vore att kunna bekämpa viruset med ett effektivt vaccin.

Man kan säga att min egen resa mot det målet började på en buss för drygt tjugo år sedan. Jag hade doktorerat i virologi vid Karolinska institutet och sedan undervisat i några terminer. En dag när jag tog bussen hem från jobbet hamnade jag bredvid chefen för det då nybyggda säkerhetslaboratoriet vid Smittskydds­institutet i Solna. Han undrade om jag var intresserad av att börja forska igen. Det var jag, och han sa att jag själv skulle få välja ett virus att fokusera på.

Under ett par veckor satt jag och läste om nipahvirus och hendravirus och superläskiga sjukdomar som ebola och lassafeber. Till slut fastnade jag för Krim–Kongo-blödarfeber. Det orsakar mycket allvarlig sjukdom och kommer allt närmare vår egen region i norra Europa. Smittan var på den tiden relativt outforskad.

Fallbeskrivningar från Tadzjikistan som sanno­likt handlar om Krim–Kongo-blödarfeber finns nedtecknade ända tillbaka till 1100-talet. När sovjetarmén drabbade samman med tyska styrkor på Krim år 1944 insjuknade närmare 200 soldater i feber och blödningar med hög dödlighet efter fästingbett.

Ett drygt decennium senare blev en pojke i Kongo svårt sjuk efter att ha blivit biten av en fästing. Ett belgiskt forskarteam identifi­erade viruset och gav det namnet Kongo-blödarfeber­virus. Senare lyckades sovjetiska forskare identifiera viruset som dödat soldater på Krim och kallade det Krim-blödarfebervirus. De båda smittorna visade sig orsakas av samma virus, och efter långa diskussioner enades forskarna om att kalla viruset Krim–Kongo-blödarfebervirus.

Forskning om olika sätt att behandla och förebygga sjukdomen har pågått i decennier. På 1970-talet utvecklade sovjetiska forskare ett vaccin som enligt osäkra uppgifter har använts på vissa riskgrupper i Bulgarien. Det kräver fyra doser och dess effektivitet är oklar. Tillverkningen bygger på att viruset injiceras i levande mus­hjärnor där det förökar sig. Extrakt från mus­hjärnorna blandas sedan med immunretande ämnen (adjuvanter) och formalin som ska döda viruset. Det finns inga garantier för att alla viruspartiklar förstörts, och extrakt från hjärnsubstans kan dessutom innehålla smittsamma proteiner, så kallade prioner. Personligen skulle jag inte vilja ta ett sådant vaccin. Men med moderna metoder går det att utveckla helt andra typer av vacciner.

Under min tid som doktorand i slutet av 1990-talet hade jag arbetat med RNA, en typ av molekyler som utgör arvsmassan hos många virus. I kroppen fungerar så kallat mRNA (messenger-RNA) som budbärare av genetisk information från cell­kärnans dna till det biologiska maskineri som tillverkar proteiner. Den genetiska informationen i varje mRNA-molekyl fungerar som ett slags arbetsritning för tillverkning av ett specifikt protein.

Redan i början av min forskning om Krim–Kongo tänkte jag att det borde gå att utveckla ett vaccin i form av mRNA. Principen är enkel: Injicera de biologiska arbetsritningarna så att celler i kroppen kan använda dem till att producera ett virusprotein. Proteinet retar i sin tur immun­systemet så att det bygger upp motståndskraft mot inkräktaren. Målet är alltså att få kroppens egna celler att fungera som vaccinfabriker.

Våra inledande experiment på odlade celler gick bra. Cellerna tog upp mRNA och började producera höga halter av virusprotein. Men resultaten varierade mycket. Ibland gick det dåligt, ibland bra. Samma sak hände när vi försökte gå vidare med experiment på möss. Tekniken var helt enkelt för instabil för att fungera i praktiken.

Vi studerade också hur viruset påverkar kroppen, och där lyckades vi bättre. De patienter som blir allra sjukast i Krim–Kongo-blödarfeber har höga halter av cytokiner i blodet, en typ av proteiner som samordnar försvaret mot virus, bakterier och andra inkräktare.

Vid en extremt allvarlig inflammation kan halterna av olika cytokiner löpa amok, en så kallad cytokinstorm. Det drabbade även dem som blev alla svårast sjuka av covid-19. Forskningen om cytokiner gjorde att vi lärde oss mer om sjukdomsförloppet vid Krim–Kongo, inklusive blödningar från hud, slemhinnor och inre organ.

Ett annat framsteg var att vi lyckades utveckla genförändrade möss som – till skillnad från vanliga möss – blir sjuka av viruset. Med sådana försöksdjur öppnade sig nya möjligheter att testa både antivirala läkemedel och vacciner. Men våra försök att ta fram ett vaccin som faktiskt fungerar stod och stampade. Det var en ständig kamp att få pengar för att komma vidare med forskningen.

En världshändelse för drygt tio år sedan bidrog till ett förnyat intresse för blödarfeber. Strax före jul år 2013 blev en 18 månader gammal pojke i det västafrikanska landet Guinea smittad av ebola. Antagligen fick han viruset från en fladdermus. Så började historiens värsta ebolautbrott. När epidemin i Västafrika äntligen ebbade ut två och ett halvt år senare hade 28 600 fall av smittan registrerats. Antalet döda var 11 325.

Efter det började forskningsfinansiärer i Europa fundera över liknande sjukdomar, och min forskargrupp vid Karolinska institutet fick pengar från EU-kommissionen för att ta fram ett vaccin mot Krim–Kongo. Satsningen började år 2017 och följde flera spår. Ett handlade om mRNA.

Jag hade läst vetenskapliga rapporter om hur Katalin Karikó och Drew Weissman – som 2023 skulle komma att tilldelas Nobelpriset i fysiologi eller medicin – hade infört kemiska förändringar i mRNA-molekyler så att de aktiverar immunförsvaret utan att samtidigt orsaka en skadlig inflammation. Genombrottet skulle senare lägga grunden för effektiva vacciner mot covid-19.

Vid den här tiden arbetade Katalin Karikó på Biontech RNA Pharmaceuticals i Tyskland. En av mina kollegor var anlitad som expert på företaget, och han tog upp frågan om ett vaccin mot Krim–Kongo med Katalin Karikó. Men intresset var svalt eftersom Biontech då hade ett fokus på att använda mRNA till nya cancerbehandlingar.

Några veckor senare fick jag kontakt med Drew Weissman via en postdoktor. Så småningom hördes vi på telefon. Under en knapp halvtimme berättade jag om Krim–Kongo, och vi diskuterade konkreta experiment med mRNA. Han var lite tystlåten men extremt hjälpsam och samarbetsvillig. Hans laboratorium vid University of Pennsylvania i USA tillverkade mRNA-molekyler enligt våra ritningar och skickade dem till oss. Vi förde in dem i celler och såg att cellerna började producera rätt proteiner. Vi upprepade experimenten och fick goda resultat varje gång. Metoden var stabil.

I nästa steg tillverkade Drew Weissman och hans medarbetare mRNA förpackat i så kallade fettvesiklar, mikroskopiska behållare som hjälper de främmande mRNA-molekylerna att ta sig in i kroppens celler. Vi injicerade materialet i möss och såg att de fick ett starkt immunsvar. Eftersom vi använde genförändrade försöksdjur som kan bli sjuka av Krim–Kongo kunde vi gå vidare och testa hur de reagerade på viruset. Det visade sig att mössen som blivit vaccinerade klarade sig hur bra som helst, medan ovaccinerade möss dog inom tre, fyra dagar.

Nästa steg är att testa vaccinet på makaker. Apornas immun­system är mycket likt människans, och skiljer sig på många sätt från mössens. Därför är det viktigt att studera effekten på apor för att undvika farliga biverkningar i försök på människor.

Makaker får normalt inga symtom om de smittas av Krim–Kongo-blödarfebervirus som odlats länge i cellkulturer, vilket är vanligt för laboratoriestammar. Däremot blir de sjuka av kliniska isolat, alltså virus hämtade från sjuka människor. Det innebär att apförsök kan ge värdefull kunskap om sjukdomsförloppet hos människor. Men experiment med apor är krångliga, tidskrävande och ställer etiskt mycket svåra frågor. Varje apa som ingår i ett test medför en kostnad på över en halv miljon kronor.

Vi har ett mRNA-vaccin färdigt för test på apor men har inte kommit i gång ännu eftersom det råder brist på försöksdjur, bland annat på grund av att många flygbolag vägrar transportera apor för forskning.

Däremot har vi gjort apförsök med ett så kallat dna-vaccin. Det bygger på att omvandla kroppens egna celler till vaccinfabriker med hjälp av dna i stället för RNA. En internationell forskargrupp ledd av oss på Karolinska institutet presenterade de första resultaten i slutet av november 2020. Det såg mycket lovande ut. Makaker i ett labb i USA fick tre sprutor var. De bildade antikroppar mot viruset och aktiverade T-celler, ett slags vita blodkroppar som bidrar till att kroppen lär sig bekämpa specifika inkräktare. Och de vaccinerade aporna – till skillnad från en kontrollgrupp som fått placebo-sprutor – förblev friska när de utsattes för viruset.

Allt har gått så bra att vi nyligen skickade en ansökan till Läke­medelsverket om att få göra en så kallad fas 1-studie i Sverige. De inledande försöken med dna-vaccinet kommer att utföras på ett tjugotal friska frivilliga försökspersoner. Syftet är att ta reda på om vaccinet har några oförutsedda biverkningar, och att få en aning om lämplig dos. Vi hoppas komma i gång med den första försökspersonen redan till sommaren.

Om allt går som vi hoppas väntar sedan ytter­ligare studier på större grupper av försökspersoner. Den typiska kostnaden för att komma ända till ett godkänt vaccin ligger på någonstans mellan hundra miljoner kronor och en miljard. Sådana summor saknas i den akademiska forskningen, så vi hoppas att något läkemedelsbolag så småningom investerar i fortsatta kliniska studier.

Vi fortsätter också försöken att utveckla ett mRNA-vaccin. Där samarbetar vi numera med Biontech, som under pandemin rekordsnabbt utvecklade ett mRNA-vaccin mot covid-19. Sedan dess har företaget satsat stort på olika slags vacciner baserade på mRNA. Vi har också fört samtal med myndigheter i Indien och Turkiet för att eventuellt starta kliniska studier med mRNA-vaccin mot Krim–Kongo-virus.

Fästingen Hyalomma marginatum trivs bäst i trakter med långa, varma och torra somrar. Det första fyndet i Europa av en fästing smittad med Krim–Kongo-viruset gjordes på ett rådjur i Spanien år 2002. Redan nu är smittan den geografiskt mest utbredda av alla fästingburna infektioner som hotar mänskligheten. Dagens klimatförändringar talar för att den kommer att expandera ytterligare. Arbetet med att utveckla vacciner handlar alltså inte bara om de miljontals människor som redan hotas av den fästingburna blödarfebern. I framtiden kan ett fungerande vaccin även skydda oss nordbor.