Efter vaccinen: Dags för genombrott för m-rna

Det här är en artikel från 2021. Katalin Karikó och Drew Weissman tilldelas 2023 års Nobelpris i fysiologi eller medicin för m-rna-vaccin mot covid-19.

Vaccin mot covid-19 togs inte bara fram på rekordfart. De innebär även ett genombrott för läkemedel som bygger på den genetiska budbärarmolekylen m-rna. Företagen Moderna och Pfizer-Biontechs vaccin är de första m-rna-baserade terapeutiska medel som godkänts för människor.

Nu står fler läkemedel med m-rna, som också kallas budbärar-rna, på tur. Under utveckling är både fler vaccin mot till exempel zika, hiv och influensa, men även behandlingar mot olika typer av cancer och hjärtsjukdom.

– Det är fantastiskt att tekniken tagit det här språnget. Det kan bli starten på en helt ny typ av terapi, säger Elin Esbjörner, docent i kemisk biologi på Chalmers tekniska högskola.

Det hela bygger på att utnyttja cellernas proteinfabriker, ribosomerna, för att få kroppen att tillverka sin egen medicin. I vaccinen är det virusets karaktäristiska piggar, det så kallade spikproteinet, som framställs och triggar immunförsvaret att bilda antikroppar.

Men för att ribosomerna ska veta vad de ska bygga behöver de en ritning. Ritningarna får de i form av budbärar-rna, som i sin tur kopierat dem från dna i cellkärnan.

Att det här naturliga maskineriet även skulle kunna användas för att få cellen att bygga sitt eget läkemedel insåg forskare redan för 30 år sedan. Men det har tagit tid att klara av alla hinder på vägen.

En svårighet är att få in den främmande byggritningen i form av genetisk kod i cellen. Främmande m-rna betyder vanligtvis att ett virus invaderat cellen, som svarar med att försöka bryta ner inkräktaren.

Rna är dessutom en känslig och instabil molekyl, vilket gör att de nya vaccinen till exempel måste förvaras kallt. Pfizer-Biontechs vaccin kräver förvaring vid minus 70 grader Celsius medan Modernas klarar sig 30 dagar i kylskåp.

Ett annat problem är att m-rna är en stor molekyl som inte kan ta sig in i cellen av sig självt. I vaccinen är m-rna:t inkapslat i lipider, det vill säga fettmolekyler. Men de fettpartiklar som används för vaccin fungerar inte för alla användningsområden.

– Vaccinet kan levereras direkt dit det ska, till muskeln i överarmen, men det är inte alltid möjligt för andra behandlingar. För att m-rna ska nå ett inre organ behöver du nanopartiklar som kan injiceras i blodet och som sedan hittar sitt mål i kroppen, säger Elin Esbjörner.

I sin forskning utvecklar hon nya typer av nanopartiklar för att packa in m-rna. Vissa bygger på lipider, men hon undersöker även om kroppens eget transportsystem, i form av så kallade exosomer, kan modifieras för att leverera m-rna.

Coronavaccinet ges i två doser och kan ge biverkningar i form av smärta och feber. Men om m-rna-tekniken till exempel används för att producera ett protein som kroppen saknar, måste sprutan ges regelbundet och kanske hela livet.

– Då ställs högre krav, för ingen vill nog få lite feber varannan vecka, säger Elin Esbjörner.

Nanopartiklarna behöver också kunna brytas ner i kroppen för att inte orsaka oönskade motreaktioner på sikt.

– Det är fortfarande lång väg kvar innan vi har tillräckligt säkra och effektiva nanopartiklar för m-rna för kontinuerlig behandling under lång tid, säger Elin Esbjörner.

Även Kenneth Chien, professor i kardiovaskulär forskning vid Karolinska institutet, säger att det krävs mer forskning innan nya terapier med m-rna är klara för att användas inom vården.

– Att tekniken fått sitt genombrott tack vare vaccinen betyder mycket för hela fältet, men det är viktigt att vara realistisk. Det återstår mycket arbete, säger han.

Hans forskning går ut på att injicera m-rna som kodar för ett tillväxthormon direkt i hjärtat. På så sätt stimuleras tillväxten av blodkärl, vilket kan läka de skador som uppstår på hjärtat vid en hjärtinfarkt. Resultaten från de inledande försöken publicerades 2019 i Nature Communications. Till skillnad från vaccinen krävs ingen skyddande nanopartikel för att leverera m-rna:t.

– Av någon anledning tar hjärtat upp naket m-rna bättre än något annat organ, men vi vet inte varför.

Metoden, som nu testas på människor i en så kallad fas 2-studie, utvecklas i samarbete med läkemedelsföretagen Astra Zeneca och Moderna – det senare var Kenneth Chien med och grundade för tio år sedan.

– Moderna startades kring vår forskning inom det kardiovaskulära området, säger han.

Samarbetet med Astra Zeneca har pågått sedan 2013 och behandlingen av hjärtat bygger på Modernas m-rna-teknik, som också ligger bakom företagets vaccin mot covid-19.

Kenneth Chien ser många fördelar med att använda m-rna. Det går snabbt att utveckla en ny terapi eller modifiera ett vaccin. Det enda som behövs är den genetiska koden för det du vill producera. Jämfört med att föra in dna i cellerna medför m-rna ingen permanent förändring.

– Det försvinner när det gjort sitt jobb, säger Kenneth Chien. Dessutom går det att dosera. Ju mer m-rna, desto mer protein.

En annan möjlighet är att kapsla in flera m-rna-molekyler i samma nanopartikel. På så sätt skulle till exempel ett vaccin kunna innehålla flera virusproteiner.

Förutom att det krävs bättre metoder för att leverera m-rna i kroppen är en utmaning att få en tillräckligt stor produktion av protein innan m-rna:t bryts ner. En annan är att få molekylen stabil vid normal temperatur för att undvika dyra och komplicerade frystransporter.