Möjligt läkemedel mot alzheimer minskar skadligt proteintrassel

Vid Alzheimers sjukdom sker framför allt två förändringar i hjärnan.

Mellan nervcellerna ansamlas plack som består av beta-amyloidproteiner. Det verkar i sin tur bidra till att fina trådar inne i nervcellerna börjar trassla ihop sig. Trasslet består av tauproteiner och gör att nervcellerna skadas, får för lite näring och dör.

De senaste åren har det kommit läkemedel som avlägsnar beta-amyloid i hjärnan. De bromsar i viss mån försämringen av minne och andra hjärnfunktioner. Men det är omdiskuterat om patienterna upplever någon meningsfull skillnad.

I en ny studie har forskare testat ett potentiellt läkemedel under utveckling som riktar sig mot det andra kännetecknet på alzheimer: tauproteiner som trasslar ihop sig.

Studien visar att medlet minskar mängden tau i hjärnan och i viss mån bromsar försämringen av symtomen.

Läkemedelskandidaten heter diranersen och har utvecklats av bioteknikföretaget Biogen.

– Taumolekylen ger upphov till trassel i nervcellerna vid Alzheimers sjukdom. Det är nära kopplat till neurodegeneration och utveckling av demens. Därför finns det ett stort intresse för att utveckla behandlingar mot den här typen av sjukliga förändringar, säger professor Tormod Fladby, som inte varit involverad i studien.

Han forskar om alzheimer och leder den neurologiska kliniken vid Akershus universitetssjukhus i Norge.

Neurodegeneration innebär att sjukdom skadar hjärnan, ryggmärgen eller andra delar av nervsystemet. Det kan leda till demens eller andra sjukdomar.

– Fas 2-resultaten för behandling med diranersen är klart de mest positiva resultaten hittills, säger han.

Biogen har genomfört en fas 2-studie med omkring 400 patienter. I fas 2-studier undersöker forskare om ett läkemedel har effekt och vilken dos som bör användas.

Deltagarna fick antingen 60 milligram var sjätte månad, 115 milligram var sjätte månad eller 115 milligram var tredje månad.

Efter 18 månader mätte forskarna effekten.

Substansen bromsade den kognitiva försämringen i de tre grupperna med mellan 9 och 26 procent på ett test som mäter symtom vid alzheimer, Clinical dementia rating – sum of boxes.

Effekten jämfördes med placebogruppen.

Det är ungefär samma nivå som i tidiga studier av de numera godkända läkemedlen mot beta-amyloid, enligt en artikel i Science.

De som fick läkemedlet presterade också bättre än placebogruppen på flera andra tester som mäter symtom.

Studien visar också att diranersen tydligt minskade mängden tauprotein i hjärnan hos patienterna.

Efter 18 månader hade deltagarna 50–65 procent mindre tau i cerebrospinalvätskan, den vätska som omger hjärnan och ryggmärgen.

Hjärnavbildningar av drygt hundra av deltagarna bekräftade också att det fanns mindre tautrassel i nervcellerna.

– Det är ett viktigt framsteg, säger Tormod Fladby.

Studien stöder enligt honom uppfattningen att förändringar i tau är en viktig mekanism bakom förlusten av kognitiva förmågor och utvecklingen av demens.

Den visar också att det är möjligt att rikta en behandling mot förändringar i tau.

Tormod Fladby håller med om att behandlingen verkar lovande, men påpekar att detta bara är ett första steg.

Ett oväntat resultat var att deltagarna som fick den lägsta dosen hade bäst effekt.

Det gjorde att studien misslyckades med att nå ett av sina huvudmål, nämligen att visa att effekten ökade med dosen.

– Det var lite överraskande att den lägre dosen gav bättre effekt, säger Tormod Fladby.

Biverkningarna var milda eller måttliga, enligt Biogen. Den allvarligaste biverkningen var ett förvirringstillstånd som varade i en vecka efter att läkemedlet hade getts.

Det fanns inga tecken på hjärnödem eller hjärnblödningar, vilket kan förekomma med läkemedel mot beta-amyloid.

Taumolekylen förekommer i flera former och har viktiga funktioner i hjärnan. Den spelar en central roll för nervsystemets struktur, nervcellernas transportsystem och hjärnans plasticitet, förklarar Tormod Fladby.

Diranersen riktar sig mot alla former av tau, även sådana som inte orsakar skada.

– Därför är det kanske inte så överraskande att förvirringstillstånd förekom som biverkning vid hög dos, säger Tormod Fladby.

Läkemedlet är en så kallad antisensbehandling. Det verkar genom att blockera m-rna och på så sätt minska produktionen av tauprotein.

Läkemedlet måste injiceras direkt i ryggmärgsvätskan. Det görs ungefär på samma sätt som vid ett ryggvätskeprov, men i stället för att ta ut vätska sprutar man in läkemedlet.

– Det är relativt resurskrävande ingrepp och kommer bara att kunna göras vid mer specialiserade centrum. Det är en begränsning, säger Tormod Fladby.

Även de nya läkemedlen mot amyloid är resurskrävande att ge och följa upp.

Med tiden kan det bli tydligare vilka undergrupper av patienter som har störst nytta av de olika läkemedlen. Behandlingen kan då bli mer riktad och förhållandet mellan kostnad och nytta bättre, menar Tormod Fladby.

– Hos vissa patienter med Alzheimers sjukdom domineras hjärnförändringarna av amyloidpatologi, medan taupatologi ofta blir mer framträdande senare i sjukdomsförloppet.

Kanske kan en kombination av läkemedel mot tau och amyloid bli aktuell för vissa patienter.

De nya resultaten kommer sannolikt att ge ny fart åt forskningen om läkemedel som riktar sig mot tau. Tormod Fladby tror också att intresset kommer att öka för att bättre förstå taumolekylerna.

– Alltså hur de fungerar, modifieras och spelar en roll i sjukdomsutvecklingen. Det vet vi alldeles för lite om.

I vintras fick Tormod Fladby och hans forskargrupp ett anslag på 16 miljoner norska kronor för forskning om taus olika roller i hjärnan.

– Vi sökte om detta just eftersom vi tror att det här kommer att bli mycket viktigt framöver.